El síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico

El síndrome Neuropsiquiátrico Pediátrico de inicio agudo (PANS), que además es conocido un subgrupo del mismo asociados a Infecciones Estreptocócicas (PANDAS), son síndromes que ha provocado enormes debates dentro de la reumatología y neurología pediátrica. 

PANS es un diagnóstico clínico el cual se caracteriza por un desarrollo agudo, algunas veces de la noche a la mañana, de síntomas neuropsiquiátricos que incluyen obsesiones/compulsiones o restricción alimentaria, con frecuencia se les diagnostica trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o un trastorno alimenticio, pero el inicio repentino de los síntomas diferencia a PANS de estos otros trastornos. Además, puede estar asociado a síntomas de depresión, irritabilidad, ansiedad y/o dificultad para cumplir los deberes escolares. Hoy en día la causa o los factores desencadenantes se desconocen de manera precisa, en la mayoría de los casos, pero gracias a los estudios realizados en las últimas tres décadas, se atribuye un un origen infeccioso, alteraciones metabólicas y otras reacciones inflamatorias.

Las primeras descripciones datan de 1998, en publicaciones de Swedo et. al., quienes describen por primera una cohorte de pacientes con PANDAS, por lo que definen la enfermedad como aguda y con rápida evolución de sus síntomas criterio, como lo son el Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de tics, como complicaciones de una infección por estreptococos beta-hemolítico del grupo A (GAS). Algo importante de mencionar es que PANDAS se identificó como un síndrome médico una década antes que PANS, pero PANDAS ha sido clasificado como un subconjunto de PANS.

PANS/PANDAS ha llevado en sus hombros durante años una gran controversia en base a su existencia como síndrome, su fisiopatología, sus manifestaciones clínicas y clasificación. El PANS ha implicado muchos desafíos relacionados a la comprensión de los procesos fisiopatológicos que lo envuelven y al diagnóstico final del mismo, la razón principalmente está asociada a las complejas presentaciones clínicas y al alto grado de dificultad al determinar la etiología. 

Actualmente aún se requieren muchos estudios para obtener mejores datos acerca de la epidemiología del PANS. El PANS es un diagnóstico de exclusión, esto no lleva a que se deben descartar otros trastornos neurológicos/médicos antes de que se pueda hacer un diagnóstico, lo cual hace más complejo llegar a diagnosticar PANS. Si bien es ampliamente reconocido que el PANS es una condición de baja prevalencia, y debido a la baja cantidad de estudios, diagnóstico y seguimiento de casos para una prevalencia precisa, y además las tasas de incidencia siguen siendo inciertas. 

Diagnóstico

Algunos investigadores abogan para que el PANDAS pertenezca al complejo del espectro del Síndrome Neuropsiquiátrico de Agudo Inicio (PANS) Pediátrico, asumiendo que no solo el GAS puede inducir síntomas neuropsiquiátricos en niños. Pero también puede llegar a discusión dicha afirmación ya que se han proporcionado diferentes criterios de clasificación para los pacientes con PANS, lo que hace que este aspecto sea aún más complejo.

Por lo tanto, el diagnóstico de PANDAS ahora entra en la categoría recientemente establecida de PANS.Tanto el PANDAS como el PANS se describen como síndromes neuropsiquiátricos de inicio agudo o subagudo, los cuales suelen presentarse seguidos de un curso crónico de recaída/remisión o de un curso desintegrador progresivo con deterioro de las funciones cognitivas.

La sospecha de mayor peso está basada en una etiología autoinmune para ambas afecciones,y se han detectado biomarcadores putativos, tradicionalmente relacionados con la Corea de Sydenham como lo son los autoanticuerpos en el Panel de Cunningham, el cual evalúa los niveles séricos de inmunoglobulina G (IgG) humana mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) dirigidos contra el receptor de dopamina D1 (D1R), el receptor de dopamina D2L (D2LR), el lisogangiósido-GM1 y la tubulina. Pero también evalúa por estimulación celular midiendo la capacidad de la inmunoglobulina G (IgG) sérica de un paciente para estimular la actividad de la proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina (CaMKII) en las células neuronales humanas.

• Pruebas de infección estreptocócica, que incluyen el cultivo de estreptococos (si las pruebas «rápidas» de estreptococos son negativas) y, si eso resulta negativo, el cultivo de estreptococos perianal o el análisis de sangre para determinar si hay ASO y la prueba de títulos de anticuerpos anti-ADNasa B.
• Hacer las pruebas de cultivo de estreptococos a los miembros de la familia si son portadores del mismo.
• Si el niño ha tenido o ha estado expuesto a una enfermedad con tos prolongada, entonces su pediatra puede considerar hacer pruebas para determinar si hay presencia de una bacterias.

En principio, se supone que el SNC se ve afectado primero por una respuesta inmunitaria activada por un agente infeccioso o por otros factores ambientales pero es la persistencia de la activación inmunológica, incluso después de la remisión de la fase aguda, mantiene una condición inflamatoria y perjudicial.

Aunque todavía se esperan más estudios, la evidencia de estudios más reciente, nos demuestra que después de una infección por GAS, los anticuerpos producidos contra los epítopos de GAS presumiblemente reaccionan de forma cruzada contra el tejido cerebral propio, como las proteínas expresadas en las neuronas de los ganglios basales, a través de un mecanismo de mimetismo molecular, lo que sugiere una patogénesis autoinmune similar a la Corea de Sydenham.

Tratamiento

El enfoque del tratamiento está basado en ciertas recomendaciones de tratamiento recientes para el PANS que han incluido intervenciones psiquiátricas y conductuales, como por ejemplo, la terapia cognitivo-conductual que a pesar de la falta de estudios sistemáticos en el campo se usa con resultados provechosos. También se han discutido el uso antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides, plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa (IGIV) off-label, pero PANS el panorama en muy superficial y aún se necesita una investigación más profunda y un seguimiento prospectivo de los resultados a largo plazo.

La IgIV representa una de las formas más «invasivas» de terapia propuestas para las PANS, aunque su uso actualmente es off-label, por la poca investigación en PANS. Hasta donde sabemos, solo se han realizado pocos estudios, y han mostrado resultados contradictorios.

Uno de estos ensayos comparó el intercambio plasmático, la IgIV y el placebo (solución salina) para el tratamiento de las exacerbaciones de los síntomas neuropsiquiátricos en niños con TOC desencadenado por infecciones y trastornos de tics e informó que el intercambio plasmático y la IgIV fueron mejores que el placebo El otro ensayo controlado aleatorizado (ECA) no encontró diferencias significativas entre los grupos de intervención y placebo en niños con PANDAS. 

Una de las barreras es lo ético de los estudios que genera dificultad, porque estaríamos tratando a los niños con un placebo inactivo administrado por vía intravenosa, también es problemático aleatorizar a los niños con trastornos neuropsiquiátricos o del neurodesarrollo complejos con diferentes combinaciones de síntomas y gravedad. Las infusiones de IgIV también tienen efectos secundarios transitorios bien conocidos y tangibles, como dolor de cabeza y náuseas, lo que dificulta mantener el cegamiento en un ECA.

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Referencias

1. Hajjari P, Oldmark MH, Fernell E, Jakobsson K, Vinsa I, Thorsson M, et al. Paediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) and intravenous immunoglobulin (IVIG): comprehensive open-label trial in ten children. BMC Psychiatry. 6 de agosto de 2022;22:535.

2. Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B, Allen AJ, Perlmutter S, et al. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infections: Clinical Description of the First 50 Cases. Am J Psychiatry. febrero de 1998;155(2):264-71.

3. Gagliano A, Carta A, Tanca MG, Sotgiu S. Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Current Perspectives. Neuropsychiatr Dis Treat. 24 de mayo de 2023;19:1221-50.

4. Shimasaki C, Frye RE, Trifiletti R, Cooperstock M, Kaplan G, Melamed I, et al. Evaluation of the Cunningham PanelTM in pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS) and pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): Changes in antineuronal antibody titers parallel changes in patient symptoms. J Neuroimmunol. 15 de febrero de 2020;339:577138.