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¿La exposición al dióxido de titanio (E171) de los bebés en el útero puede causar enfermedades en la edad adulta?

¿La exposición al dióxido de titanio (E171) de los bebés en el útero puede causar enfermedades en la edad adulta?

Fuente: https://particleandfibretoxicology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12989-023-00555-5

Resumen

La exposición perinatal al dióxido de titanio (TiO2), como partícula transmitida por los alimentos (E171), puede influir en la función de la barrera intestinal y en la susceptibilidad a desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en el futuro. 

Se investigó el impacto de la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) sobre la función de la mucosa intestinal y la susceptibilidad a desarrollar colitis asociada a la EII.

Se expusieron ratones madre gestantes y lactantes a TiO2 hasta el destete de las crías y se evaluó la microbiota intestinal y la función de la barrera intestinal de sus crías el día 30 después del nacimiento (destete) y en la edad adulta (50 días). 

Las marcas epigenéticas se estudiaron mediante el perfil de metilación del ADN que mide el nivel de 5-metil-2′-desoxicitosina (5-Me-dC) en el ADN de las células epiteliales del cólico. 

La susceptibilidad a desarrollar EII se ha monitorizado utilizando el modelo de colitis inducida por dextrano-sulfato de sodio (DSS). Se utilizaron ratones libres de gérmenes para definir si la transferencia microbiana influye en la homeostasis de la mucosa y la posterior exacerbación de la colitis inducida por DSS.

Introducción

El tracto gastrointestinal es una interfaz compleja entre el entorno externo y el sistema inmunológico, que establece una barrera dinámica que permite la absorción de nutrientes de la dieta y la exclusión de compuestos dañinos de la luz intestinal, al tiempo que permite el muestreo de antígenos luminales como parte de la vigilancia inmunológica. 

La capacidad de controlar la absorción a través de la mucosa y proteger contra el daño de sustancias nocivas desde la luz se define como función de barrera intestinal (IBF). La primera línea de defensa son las bacterias comensales que producen sustancias antimicrobianas y compiten con las bacterias patógenas por los nutrientes.

La segunda línea de defensa es la capa mucosa, que es una barrera mecánica contra sustancias tóxicas y es rica en IgA secretada y péptidos antimicrobianos (AMP), impidiendo así el acceso de las bacterias al epitelio.

El tercer componente de la barrera está compuesto por una monocapa de células epiteliales intestinales que impide aún más que las moléculas tóxicas y los patógenos entren en los tejidos. Esta constituye la última defensa ante el sistema inmunológico de las mucosas, que representa la barrera definitiva. 

La microbiota, el epitelio intestinal y el sistema inmunológico asociado funcionan y se regulan mutuamente a través de estrechas relaciones. El paso de nutrientes y sustancias tóxicas desde la luz a través del epitelio se logra mediante permeabilidades tanto paracelulares como transcelulares.

La homeostasis del tejido de la mucosa intestinal en adultos resulta del establecimiento perinatal de tolerancia inmune inducida por la mucosa.

Los defectos perinatales en la inducción de la tolerancia mucosa se asocian con el desarrollo de numerosas enfermedades humanas, incluidas alergias, enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias intestinales (EII), en etapas posteriores de la vida.

La tolerancia perinatal es inducida por células inmunes innatas que dan forma a la respuesta inmune adaptativa.

El epitelio intestinal controla esta red inmune reguladora a través de su función de barrera, señales mediadas por contacto celular y la producción de citocinas La exposición perinatal al humo del cigarrillo, compuestos dietéticos u otros microorganismos ambientales juega un papel decisivo en la maduración del sistema inmunológico de las mucosas.

Un número importante de enfermedades crónicas humanas (inflamatorias, metabólicas…) están relacionadas con una deficiencia del FIB y algunas de ellas, como la EII, presentan alteraciones de los cuatro compartimentos del FIB.

Actualmente se cree que la EII está relacionada con factores ambientales asociados al modo de vida occidental, que actualmente se desconocen.

Aunque fumar cigarrillos o la ingesta de carbohidratos están asociados con la EII, otros factores ambientales, como la ingestión de aditivos alimentarios (AG) y emulsionantes, pueden presentar riesgos potenciales para la salud al alterar el IBF y luego favorecer la EII.

Entre los AG, el dióxido de titanio (TiO2) se usa comúnmente como pigmento blanco (E171) y con frecuencia se agrega a alimentos como dulces, productos lácteos y bebidas, principalmente para mejorar el color y la consistencia.

Las partículas de TiO2 transmitidas por los alimentos (E171) varían desde nanopartículas hasta micropartículas, y algunos estudios han demostrado que este AG contiene al menos un 36 % de partículas de TiO2 a nanoescala.

El E171 se encuentra entre los AG a base de partículas minerales más utilizados en productos de consumo. Como se describe en gran medida, la exposición aguda o crónica al TiO2 en roedores adultos altera los elementos del FIB, incluidos la microbiota, el epitelio y el sistema inmunológico intestinal.

Sin embargo, los mecanismos subyacentes no se conocen bien y actualmente se desconoce si estos cambios son reversibles o no cuando cesa la exposición.

Además, E171 puede translocarse al cuerpo interno. Finalmente, se describe que la exposición de ratones adultos al TiO2 no solo induce una inflamación intestinal grave después de la administración de DSS, sino que también los pacientes con EII activa presentan niveles más altos de TiO2 en su circulación sistémica, en comparación con las personas sanas.

Hasta ahora, la mayoría de los estudios de toxicidad intestinal de TiO2 FA se han realizado en modelos que reproducen las consecuencias de la exposición en adultos, y hay pocos datos disponibles sobre la exposición al TiO2 en las primeras etapas de la vida. 

Un estudio reciente informó que las ratas jóvenes son más susceptibles a la exposición oral a partículas de TiO2 y mostraron más reacciones adversas que los animales adultos. Esta falta de datos es preocupante porque los niveles más altos de E171 se encuentran en productos que los niños comen en grandes cantidades (dulces, caramelos, etc.), lo que lleva a la mayor exposición de los niños al TiO2 transmitido por los alimentos.

También se informó que, aunque el riesgo de una alta exposición a partículas de TiO2 transmitidas por los alimentos (E171) ha llamado la atención de la comunidad académica, sólo unos pocos estudios se han centrado en este grupo de edad específico, mientras que no hay ningún estudio disponible sobre el probable impacto durante el embarazo y los períodos de lactancia.

En este estudio, planteamos la hipótesis de que la exposición perinatal al (E171) TiO2 podría alterar los elementos del FIB, favoreciendo luego el desarrollo de inflamación intestinal a lo largo de la vida.

Para evaluar esta hipótesis, expusimos ratones hembra C57BL/6 preñados a 9 mg de E171/kg de peso corporal/día a través del agua potable, desde el inicio de la gestación hasta 3 semanas después del parto.

Luego, sus crías fueron expuestas primero al beber la leche de su madre, y las madres todavía estaban expuestas a 9 mg de E171/kg de peso corporal/día a través del agua potable.

Después del destete, las crías bebieron directamente a través del agua potable, que también contenía 9 mg de E171/kg de peso corporal/día, hasta el día 50 posnatal. Esta concentración de exposición se encuentra en el rango inferior de la exposición diaria estimada de los adultos humanos, que oscila entre 5,5 y 10,4 mg. /kg p.c./día según estimaciones de EFSA (ref 35).

Al considerar las directrices sobre conversión de dosis entre la exposición humana y animal, como la guía práctica de Nair y Jacob o las directrices de la FDA, anteriormente estimamos que dosis de hasta 50 a 60 mg/kg de peso corporal/día en ratones serían realistas, confirmando que la dosis utilizada en el presente estudio puede considerarse como una dosis de exposición baja.

Esta estrategia experimental nos llevó a evidenciar que el TiO2 era capaz de translocarse en embriones y crías, alterando su composición en elementos químicos, así como el desarrollo y la homeostasis del intestino.

Además, descifraron los mecanismos por los cuales la exposición perinatal al TiO2 alteró la homeostasis del FIB y la mayor susceptibilidad a desarrollar colitis a lo largo de la vida y destacamos el papel de la microbiota.

Resultados

Translocación de E171 (TiO2) de ratones madre a crías

Para determinar si el TiO2 puede transferirse de la madre a su descendencia, se expusieron ratones hembra preñados a E171 (TiO2) (9 mg/kg de peso corporal/día) en agua potable hasta el destete y se determinó la concentración de Ti mediante ICP-MS. 

En comparación con los ratones de control expuestos únicamente al agua, observamos un aumento significativo de la concentración de Ti en los tejidos del feto medido en el día embrionario 20, lo que confirma la translocación de TiO2 de la madre a los embriones. 

En el íleon de las crías, medido en el día 12 postnatal, también se midió un mayor contenido de Ti en comparación con los animales no expuestos, pero no se observó un aumento significativo en el estómago o el hígado. 

Esto sugiere que el TiO2 se absorbió en la superficie del íleon y potencialmente puede translocarse a través del intestino de los cachorros, aunque esto debería confirmarse mediante la cuantificación del Ti en el torrente sanguíneo del cachorro.

Sin embargo, es difícil tomar muestras debido a la edad y el tamaño de los cachorros. Los ratones madre en el día 21 después del parto (destete) también tuvieron un aumento significativo de la concentración de Ti en los tejidos del íleon y el bazo, pero no en el hígado en comparación con los ratones no tratados.

Aunque las cantidades de Ti en el agua del grifo eran de alrededor de 0,5 mg/kg, los ratones de control que no estuvieron expuestos a TiO2 tenían una concentración elevada de Ti probablemente debido a la presencia de Ti en los gránulos de alimento. 

En conjunto, estos datos mostraron que el TiO2 se puede encontrar en la descendencia después de la exposición de su madre.

Capacidades del TiO2 transmitido por los alimentos (E171) para traslocar las barreras humanas

Para investigar el impacto de la exposición al TiO2 en las concentraciones de diferentes elementos químicos en los órganos, se comparó la frecuencia de una gran cantidad de elementos químicos en ratones madre expuestos a TiO2 con un control no expuesto. 

Se demostró que la exposición al TiO2 transmitido por los alimentos aumentó significativamente las concentraciones de boro (B), sodio (Na), magnesio (Mg) y calcio (Ca) en el bazo, pero la exposición al TiO2 no modificó la composición de los elementos químicos en el hígado.

Además, la exposición materna al TiO2 transmitido por los alimentos influye en la composición de los elementos químicos tanto en embriones como en crías. De hecho, mientras que las concentraciones de B, Aluminio (Al), Silicio (Si), Potasio (K), Cromo (Cr), Manganeso (Mn), Cobalto (Co), Níquel (Ni), Cobre (Cu), Zinc ( Zn), selenio (Se) y plomo (Pb) aumentaron, las concentraciones de Mg, fósforo (P) y Ca se redujeron en embriones expuestos a TiO2. 

La exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) se asocia con mayores concentraciones de B, Ca, Cr, Mn, hierro (Fe), níquel (Ni) y Cu y una concentración reducida de P en el hígado del cachorro en comparación con el control. 

Si bien el Ti llegó a los embriones y afectó la composición de los elementos químicos, la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos no tuvo ningún impacto en la supervivencia del feto ni en la proporción hombre/mujer.

La exposición materna al E171 provoca disbiosis de la microbiota en descendientes jóvenes y adultos

Para determinar las consecuencias de la exposición de madres preñadas al TiO2 en las comunidades microbianas de su descendencia, la mucosa colónica se sometió a la secuenciación del gen 16S rRNA utilizando Illumina NextSeq500.

Se eligió investigar las comunidades bacterianas asociadas con la mucosa colónica debido a su proximidad al epitelio subyacente y su papel potencial en el intercambio de nutrientes y la inducción del sistema inmunológico innato del huésped.

Al comparar la composición de la microbiota asociada al colon en la descendencia de ratones madre expuestos a TiO2 con ratones de control no tratados, se demostró que tanto la riqueza como la diversidad bacteriana fueron significativamente mayores en el día 30, pero no en el día 50 en la mucosa colónica medida por el número de OTU y el índice de Shannon.

Independientemente de la muestra considerada, los miembros pertenecientes a Firmicutes, seguidos de Bacteroidota, dominaron la composición de la comunidad bacteriana a nivel de filo. Si no se ha observado un impacto significativo de la exposición perinatal a TiO2 para esta clasificación taxonómica en los días 30 y 50, se han observado alteraciones importantes a nivel de género para ambas fechas de muestreo.

En el día 30, los taxones más aumentados en ratones expuestos a TiO2 pertenecen principalmente a Firmicutes (concretamente Atopostipes), Pseudomonadota (es decir, Caulobacter, Roseomonas), Actinobacteriota pero también a Bacteriodota y Defferibacteriota (Muscispirillum), mientras que los taxones más reducidos pertenecen a Firmicutes ( Candidatus arthromitus), Pseudomonadota, Actinobacteria, Gemmatimonada y Verrucomicrobiota (Akkermansia).

En el día 50, la exposición a TiO2 (E171) en ratones provocó un aumento significativo de bacterias afiliadas a los filos de Firmicutes, Pseudomonadota (Caulobacter, Brevundimonas) y Bacteroidota y una disminución de taxones que pertenecen principalmente a Firmicutes.

Impacto de la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos en la microbiota del colon en el día 30.

La exposición perinatal al TiO2 altera la funcionalidad y la renovación del epitelio colónico en ratones jóvenes y adultos

Dado que se describe que la microbiota intestinal modula la homeostasis del epitelio intestinal, se investigó si la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) también altera la integridad del epitelio intestinal.

Tanto en los días 30 como 50 después del nacimiento, la exposición perinatal al TiO2 aumentó significativamente el flujo de Dextran-FITC 4kD a través de la mucosa digestiva, in vivo. 

Esto se confirmó en experimentos de la cámara de Ussing, donde también se demostró que la exposición perinatal al TiO2 aumenta el flujo de Dextran-FITC 4kD a través del epitelio del colon de ratones en los días 30 y 50 después del nacimiento. 

Además, la expresión de la quinasa de cadena ligera de miosina (Mylk), un regulador maestro de la apertura de la unión estrecha [31], aumentó con la exposición perinatal al TiO2 en los días 30 y 50 después del nacimiento. 

Impacto de la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) en el epitelio del colon el día 30.

Si bien la exposición perinatal al TiO2 aumentó el nivel de ARNm de Claudin 2 (Cld2) en el colon de ratones en los días 30, su expresión no cambió en los días 50.

A diferencia de Cld2, el nivel de ARNm de la proteína de unión estrecha 1 (Tpj1) no se vio afectado en los días 30, mientras que su expresión aumentó en los días 50 después del nacimiento.

Finalmente, la exposición perinatal al TiO2 aumentó el nivel de ARNm de Occludina (Ocln) colónica en los días 30, mientras que su expresión se redujo en los días 50 después del nacimiento.

A los 30 días después del nacimiento, la exposición perinatal aumentó los niveles de ARNm de Muc2, Muc3, Muc4 y Tff3 mientras que disminuyó los niveles fecales de lisozima.

A los 50 días después del nacimiento, la exposición a TiO2 (E171) sólo aumentó el nivel de Muc2.

Dado que la exposición perinatal al TiO2 (E171) alteró la funcionalidad del epitelio colónico, luego se monitorearon sus efectos sobre la homeostasis de las células madre epiteliales intestinales (IESC).

Después de la extracción de la cripta base que contiene IESC, se determinaron los niveles de ARNm de algunos marcadores de inmadurez, células madre columnares de la base de la cripta (CBC), células madre  + 4 y la vía Wnt en el colon de los ratones en los días 30 y 50 después del nacimiento.

En el día 30 postnatal, los ratones expuestos a TiO2 (E171) mostraron una disminución del nivel de ARNm de CD44, un marcador de inmadurez, mientras que aumentó el nivel de ARNm de la proteína modular de unión a calcio 2 (Smoc2) relacionada con SPARC, un marcador de células madre CBC. transcriptasa inversa de telomerasa (Tert) y homólogo de la región de inserción 1 de Mo-MLV del linfoma B (Bmi1), dos marcadores de  + 4 células madre, así como el marcador de la vía wnt canónica (wnt3a) (Fig. 3D).

En el día 50, los ratones expuestos a TiO2 tenían niveles elevados de ARNm de CD44 colónico, receptor 5 acoplado a proteína G rico en leucina (Lgr5), homólogo 2 del complejo Achaete-scute (Ascl2) y proteína 1 de unión a ARN de Musashi ( Musashi), tres marcadores de CBC, telomerasa transcriptasa inversa (Tert) y proteína X de solo homeodominio (Hopx), dos marcadores de  + 4 células madre y el marcador de la vía wnt no canónica (wnt5, implicada en la vía inflamatoria) pero no Olfactomedin-4 (Olfm4).

A continuación, se investigó la capacidad de IESC para sobrevivir y crecer para generar organoides cultivando durante 9 días la base de las criptas obtenidas de ratones expuestos a TiO2 o su control a los 30 o 50 días de edad.

Se observó una reducción significativa del crecimiento de organoides en el día 9 después del cultivo de organoides obtenidos de ratones expuestos a TiO2 en comparación con el control en el día 30 (Fig. 3E), pero la supervivencia de los organoides colónicos fue similar entre el grupo tratado con TiO2 y el no tratado.

El día 50 después del nacimiento, de acuerdo con el aumento de los niveles de ARNm de algunas células madre y los marcadores de la vía wnt, la exposición de los ratones al TiO2 tuvo una supervivencia reducida de los organoides colónicos, mientras que mejoró el crecimiento de los organoides.

Impacto de la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) en el sistema inmunológico intestinal.

Finalmente, dado que se sabe que el estrés oxidativo y/o la metilación del ADN regulan la expresión genética, se monitoreó el impacto de la exposición al TiO2 en el equilibrio oxidativo, así como la metilación del ADN del epitelio colónico.

En este objetivo se utilizó 8-oxo-dGuo como biomarcador de oxidación del ADN, siendo considerada también esta lesión como marcador de estrés oxidativo y siendo cuantificable con una alta sensibilidad mediante métodos como la espectrometría de masas en tándem HPLC.

Como biomarcador de metilación del ADN, se cuantificó la 5-metil-2′-desoxicitidina, es decir, 5-Me-dC, ya que es el sitio de metilación predominante en los genomas de los mamíferos y muestra la mayor importancia biológica ya que modula la unión de factores de transcripción. al ADN.

Nuevamente, se utilizó espectrometría de masas en tándem HPLC para cuantificar esta base de ADN. 

La exposición perinatal al TiO2 no desencadenó la oxidación del ADN, lo que sugiere que no desencadenó el estrés oxidativo, como lo demuestran los niveles sin cambios de 8-oxo-dGuo en las células epiteliales a los días 30 y 50 después del nacimiento. 

Sin embargo, la exposición perinatal al TiO2 (E171) aumentó la metilación del ADN, como lo demuestra el nivel elevado de 5-Me-dC en las células epiteliales del colon en el día 50, pero no en el día 30 después del nacimiento.

La exposición perinatal al E171 (TiO2) altera la homeostasis del sistema inmunológico intestinal

Además de la microbiota colónica, la capa mucosa y el epitelio intestinal, se investigaron las consecuencias significativas de la exposición perinatal al TiO2 en la homeostasis del sistema inmunológico del colon en ratones jóvenes (día 30) y adultos (día 50). 

La exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos aumentó los niveles de ARNm de Il1b, Il6, Il12b, Il22 y Tnfa en las placas de Peyer y el íleon el día 30 después del nacimiento.

Este perfil se amplificó aún más el día 50 después del nacimiento, donde se observaron aumentos más fuertes de la expresión de ARNm de IL: Il1b, Il6, Il10, Il12b, Il22, Tnfa e Ifng.

En el colon, el día 30 después del nacimiento, solo se observó una expresión reducida de Il10 e Il23, así como una mayor expresión de Il22. 

A diferencia de los observados en el colon de ratones jóvenes, la exposición perinatal al TiO2 no afectó el nivel de ARNm de Il23 mientras que aumentó la expresión de Il1b, Il6, Il10, Il22 y Tnfa.

Sin embargo, a nivel de proteínas, la exposición perinatal al TiO2 (E171) aumentó la expresión de citocinas colónicas de Tnfα, Ifnγ, IL-12 e IL-1β.

En cuanto a las poblaciones de células inmunes del colon, experimentos de citometría de flujo en la lámina propia del colon de ratones (día 50) evidenciaron que la exposición perinatal al TiO2 aumentó el porcentaje de células mieloides (CD11+), redujo el porcentaje de células B (B220+) y no cambió el porcentaje de células T (CD3+) (Fig. 4C).

Finalmente, el porcentaje reducido de células B en la lámina propia se asoció con niveles fecales reducidos de IgA, pero no de IgG en los días 30 y 50 después del nacimiento.

La disbiosis de la microbiota inducida por la exposición perinatal al E171 (TiO2) altera la homeostasis de la mucosa colónica

Dado que se ha demostrado que la disbiosis de la microbiota intestinal altera la homeostasis intestinal.

Se evaluó si la funcionalidad modificada observada de la mucosa colónica estaba mediada por la disbiosis microbiana inducida por TiO2. 

Por lo tanto, se colonizaron ratones preñados libres de gérmenes con microbiota fecal de ratones expuestos a TiO2 o con microbiota de control no tratado.

Seis semanas después de la transferencia de microbiota, se evaluaron la permeabilidad y los niveles de ARNm de Occludin, Tpj1, Tpj2 y Mylk, así como Il1b, Il12, Tnfa e Ifng.

La transferencia de disbiosis de la microbiota desencadenada por TiO2 (E171) a ratones sanos libres de gérmenes condujo a un aumento significativo de la permeabilidad intestinal paracelular, un aumento del nivel de ARNm de Mylk y una reducción del nivel de ARNm de Tjp1 y Tjp2.

Además, estos ratones exhibieron un estado proinflamatorio, como lo demuestra un aumento de los niveles de ARNm de Il1b, Il12, Tnfa e Ifng en comparación con los ratones que recibieron microbiota de control. En conjunto, estos datos demuestran que el efecto del TiO2 sobre la función intestinal está mediado por un mecanismo dependiente de la microbiota.

La exposición perinatal al E171 (TiO2) aumenta la susceptibilidad a la colitis a lo largo de la vida

Dado que la exposición perinatal al TiO2 alteró la homeostasis del IBF temprano en la vida al destete, se investigó si dicha alteración puede persistir en la edad adulta y su influencia en el desarrollo de la colitis: huella duradera de la exposición perinatal. 

Se observó que la alteración de la homeostasis de la mucosa colónica relacionada con la exposición temprana al TiO2 no persistió hasta las 17 semanas de edad adulta, según se monitoreó la permeabilidad, las citoquinas y otros marcadores inflamatorios.

Sin embargo, la exposición perinatal al TiO2 (E171) mejoró significativamente la pérdida de peso corporal y el DAI inducido por DSS.

La exposición perinatal al TiO2 también exacerbó la colitis, como lo demuestra una longitud reducida del colon asociada con una mayor expresión de ARNm colónico y niveles de proteínas de IL-1β, IL-4, IL-12, IL-13, IFNγ y TNF-α.

Además, la exposición perinatal al TiO2 (E171) aumentó los marcadores inflamatorios fecales como la lipocalina y la MPO, que fueron inducidos por DSS.

La exposición perinatal al TiO2 también agravó significativamente las alteraciones de la permeabilidad intestinal, como lo demuestra un aumento del flujo de dextrano-FITC, la expresión de ARNm de MLCK y un nivel reducido de ARNm de Tjp1.

Impacto de la exposición perinatal al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) en la susceptibilidad a desarrollar colitis en el futuro.

La disbiosis de la microbiota inducida por la exposición perinatal al E171 (TiO2) aumenta la susceptibilidad a la colitis en etapas posteriores de la vida.

Se colonizaron ratones libres de gérmenes preñados y lactantes con microbiota intestinal de ratones expuestos perinatalmente a TiO2 transmitido por los alimentos (E171), que mostró disbiosis.

En el día 30 posnatal, las crías de madres libres de gérmenes preñados y lactantes, colonizadas por heces La microbiota de ratones expuestos o no al TiO2 transmitido por los alimentos (E171) mostró alteraciones de la función de la barrera intestinal, incluida la permeabilidad y la expresión de citoquinas.

Por el contrario, en la semana 17 de vida, ya no hubo diferencias significativas en términos de permeabilidad, citoquinas u otros marcadores inflamatorios.

La colitis se controló midiendo el peso corporal y el DAI todos los días. La pérdida de peso corporal y DAI inducida por DSS aumentó en animales que recibieron la microbiota disbiótica de ratones expuestos perinatalmente a TiO2.

La colitis se exacerbó en estos animales, como lo demuestra una longitud reducida del colon asociada con una mayor expresión de ARNm colónico y niveles de proteínas de IL-1β, IL-4, IL-12, IL-13, IFNγ y TNF-α. 

Además, aumentó la expresión de marcadores inflamatorios fecales de lipocalina y MPO.

Finalmente, agravó las alteraciones de la permeabilidad intestinal, como lo demuestra un aumento del flujo de Dextran-FITC, la expresión de ARNm de Mlck y una expresión reducida de ARNm de Tjp1

Conclusión

Se ha demostrado que la exposición aguda o crónica a dosis elevadas de TiO2 transmitido por los alimentos (E171) en la edad adulta puede alterar el FIB y/o agravar la colitis.

Se observó que en ratones preñados y lactantes, una dosis baja y realista de TiO2 transmitido por los alimentos (E171) pudo traslocar las barreras del huésped, incluidos el intestino, la placenta y la glándula mamaria, para llegar a los embriones y las crías, respectivamente. 

Como se desarrolló en la sección de Material y Métodos, la dosis utilizada en este estudio corresponde a una ingesta diaria de 5,5 mg/kg p.c., y la exposición humana estimada oscila entre 5,5 y 10,4 mg TiO2/kg p.c. por día. 

Además de este paso a través de la barrera del huésped, la exposición al TiO2 (E171) altera la composición de elementos químicos tanto en los embriones como en el hígado de las crías.

Las consecuencias de este paso perinatal de TiO2 son una alteración del FIB, asociada con una mayor susceptibilidad a desarrollar colitis de por vida. Además, nuestros datos evidencian que la disbiosis de la microbiota inducida por la exposición perinatal al TiO2 es suficiente para alterar el FIB y aumentar la susceptibilidad a desarrollar colitis de por vida. 

Estos resultados evidencian que factores ambientales como el TiO2 transmitido por los alimentos (E171), al interactuar con la microbiota, son capaces de alterar los otros componentes del FIB para promover la inflamación intestinal.

A pesar de la capacidad del TiO2 transmitido por los alimentos (E171)para trasladarse a través del epitelio intestinal, su destino en el cuerpo interno no está claro. 

Según la dosis y el tipo de partículas de TiO2, se han descrito acumulaciones en el bazo, el hígado y los riñones. Sin embargo, con respecto a su capacidad potencial para trasladarse a través de la placenta y la glándula mamaria para llegar a embriones y crías, respectivamente, esto fue documentado sólo por un estudio reciente que utilizó un modelo de perfusión de placenta ex vivo.

En el estudio, los autores evidenciaron que las partículas de TiO2 transmitidas por los alimentos (E171) pudieron cruzar el cotiledón de la placenta humana, aunque no hay datos disponibles sobre su posible paso in vivo. Además, la presencia de Ti en el meconio no indica si su paso se produjo durante gestación y/o inicio de la lactancia.

De acuerdo con este estudio, nuestros datos evidencian que el TiO2 transmitido por los alimentos es capaz de trasladarse a través de la mucosa intestinal para llegar al medio interno (bazo) de las hembras preñadas y luego a los embriones al cruzar la placenta.

Además, como se han monitoreado las partículas de TiO2 transmitidas por los alimentos (E171) en el contenido luminal del intestino delgado de las crías alimentadas por hembras expuestas a TiO2, esto sugiere la capacidad del TiO2 (E171) para trasladarse del contenido luminal del intestino de la madre a la leche materna y luego llegar a las crías.

Con los resultados actuales no se puede demostrar si el TiO2 (E171) puede traslocarse a través del intestino del cachorro, ya que la presencia de Ti en la luz intestinal no significa necesariamente que se trasloque. El Ti debe permanecer adherido al epitelio intestinal y/o a la capa mucosa del cachorro sin trasladarse hacia los tejidos internos. Además de la capacidad del TiO2 transmitido por los alimentos (E171) para llegar a los embriones y las crías, los datos también demuestran sus impactos nocivos en la composición de elementos químicos tanto en los embriones como en los órganos de las crías.

Los elementos más afectados son el Boro, Aluminio, Silicio, Cromo, Cobalto, Níquel, Plomo y Calcio que se encuentran reducidos en los embriones.

Hasta donde se sabe, ningún estudio ha informado previamente sobre el impacto del TiO2 (E171) transmitido por los alimentos en la composición de los elementos químicos en los embriones y en los órganos de los cachorros, así como su posible impacto nocivo en la salud de los embriones y los cachorros.

Los hallazgos demuestran que los factores ambientales, ejemplificados aquí por el consumo de TiO2 (E171) y la posterior alteración de la homeostasis intestinal, podrían afectar negativamente la salud gastrointestinal y favorecer el desarrollo de inflamación intestinal crónica. Dado el alto consumo de TiO2 (E171) en todo el mundo, su capacidad para traslocar la barrera del huésped durante el período perinatal y su interacción negativa con la microbiota intestinal para alterar la salud digestiva, estos hallazgos son de clara relevancia clínica para la etiología y fisiopatología de la EII.

La interacción entre TiO2 (E171) y la microbiota que se muestra aquí representa un ejemplo de interacciones entre la microbiota y los aditivos alimentarios. 

Más investigaciones sobre cómo el TiO2 transmitido por los alimentos (E171) modifica la impronta de las células madre intestinales y luego altera su capacidad para renovar un epitelio funcional serán de gran relevancia para comprender mejor el desarrollo de numerosas enfermedades que implican un defecto en el FIB.

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