Fuente: Post-infectious inflammation, autoimmunity, and OCD

La neuroinflamación postinfecciosa se ha visto implicada en múltiples modelos de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) de aparición aguda, como la corea de Sydenham (SC), el síndrome neuropsiquiátrico pediátrico de aparición aguda (PANS) y los trastornos neuropsiquiátricos pediátricos autoinmunes asociados a infecciones estreptocócicas (PANDAS).

Estos trastornos están asociados a una serie de autoanticuerpos que se cree que son desencadenados por infecciones, sobre todo por estreptococos del grupo A (SGA).

Basándose en modelos animales que utilizan sueros humanos, se cree que estos autoanticuerpos reaccionan de forma cruzada con antígenos neuronales de los ganglios basales y modulan la actividad neuronal y el comportamiento.

Al igual que ocurre con muchas enfermedades neuroinflamatorias y reumatológicas infantiles, el SC, el PANS y el PANDAS carecen de biomarcadores diagnósticos rigurosos y clínicamente disponibles, así como de ensayos clínicos aleatorizados.

En este artículo de revisión, se describen las pruebas acumuladas que apoyan el papel que desempeña la neuroinflamación en estos trastornos. Se describe el trabajo con modelos animales, incluidos los anticuerpos antineuronales derivados de pacientes, y se esbozan estudios de imagen que muestran alteraciones en los ganglios basales.

Además, se presentaron investigaciones sobre metabolitos, que son útiles para descifrar fenotipos funcionales, y sobre la implicación del sueño en estos trastornos.

El objetivo de este estudio es analizar los efectos de las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, pediatría, psiquiatría, reumatología, inmunología y enfermedades infecciosas) en la investigación de los síndromes clínicos que cursan con manifestaciones neuropsiquiátricas.

Durante muchos años se ha reconocido que la neuroinflamación postinfecciosa puede manifestarse como trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), y las pruebas de esta relación siguen aumentando. El TOC se describió en la Corea de Sydenham (SC) hace más de 3 siglos y acabó relacionándose con un proceso inflamatorio postestreptocócico.

Más recientemente, con la descripción en 1998 de los Trastornos Neuropsiquiátricos Autoinmunes Pediátricos Asociados a Infecciones Estreptocócicas (PANDAS), las vías neuro inflamatorias postinfecciosas han sido implicadas en el TOC de inicio agudo en niños.

El término más general de Síndrome Neuropsiquiátrico Pediátrico de Inicio Agudo (PANS) siguió, para describir casos que comparten síntomas con PANDAS (por ejemplo, TOC de inicio agudo, otros síntomas neuropsiquiátricos de inicio agudo), así como pruebas de una fisiopatología inflamatoria, pero cuyo desencadenante específico puede o no ser la infección por SGA.

Este artículo revisa la investigación relevante para la relación entre el TOC y la desregulación inmunológica en los contextos del SC, PANDAS y PANS, y discute posibles extensiones de este modelo a otras condiciones que se manifiestan con síntomas de TOC.

Dado que el SC proporciona un modelo ampliamente aceptado de autoinmunidad postinfecciosa que conduce a síntomas neuropsiquiátricos, comenzamos con las pruebas de este modelo.

Pruebas paralelas en PANDAS/PANS

Se revisaron las pruebas paralelas en PANDAS/PANS y, en su caso, en otros trastornos con síntomas coincidentes (por ejemplo, la corea de Sydenham: Una enfermedad neuroinflamatoria bien establecida que se manifiesta con sintomatología de TOC La corea de Sydenham (SC) es una manifestación neurológica postestreptocócica de la fiebre reumática aguda (FRA) que implica marcados cambios de comportamiento y movimientos involuntarios aproximadamente el 25% de los casos de fiebre reumática aguda manifiestan estos síntomas.

Entre los pacientes diagnosticados de SC, hasta el 80% presenta síntomas obsesivo-compulsivos, junto con otros síntomas neuropsiquiátricos como inquietud, irritabilidad, labilidad emocional, distractibilidad, ansiedad, terrores nocturnos y estallidos de comportamiento inapropiado y/o violento.

Aunque se considera poco frecuente en Norteamérica y Europa, el SC sigue produciéndose en lugares donde son frecuentes las infecciones estreptocócicas no tratadas, con una edad media de aparición de entre 9 años.

No obstante, el tratamiento recomendado para los casos moderados a graves de SC incluye la inmunomodulación que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos.

Se cree que el SC es el resultado de un proceso autoinmune inducido por la infección por SGA en el que los circuitos ganglios basales-tálamo-corticales (CBGTC) se ven alterados por anticuerpos de reactividad cruzada a través del proceso de mimetismo molecular.

Los anticuerpos antineuronales contra los receptores dopaminérgicos (D1R y D2R), la tubulina (la proteína primaria de los microtúbulos) y el lisogangliósido (ácido gangliósido-monosialico [GM1]) están elevados en los pacientes con SC en comparación con los controles y en un estudio de pacientes con SC, los títulos de autoanticuerpos contra los receptores dopaminérgicos se correlacionaron con la gravedad de los síntomas. 

También se ha demostrado que los sueros y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con SC inducen la activación de la CaM quinasa II, una proteína quinasa implicada en la plasticidad neuronal y la memoria que es un componente descendente de la dopamina y otros neurotransmisores.

Los modelos animales y los estudios de neuroimagen del SC sugieren que estos procesos autoinmunes afectan especialmente a los ganglios basales. Se observó que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y del área tegmental ventral de los ganglios basales eran el objetivo en una cepa de ratones transgénicos. 

En humanos, múltiples análisis de IRM han revelado señales T1 y T2 anormales en los ganglios basales de sujetos con SC, y se han notificado alteraciones persistentes en la IRM, incluidos cambios en el núcleo caudado, en pacientes que presentan episodios recurrentes de SC, lo que refleja los posibles efectos de la inflamación autoinmune. Los estudios que no han encontrado diferencias volumétricas significativas han incluido sujetos en diversos estadios de la enfermedad.

En muchas enfermedades inflamatorias, los episodios inflamatorios iniciales se asocian a hinchazón aguda, mientras que en fases posteriores se observa atrofia; por lo tanto, agrupar muestras en distintas fases de la enfermedad puede oscurecer los resultados.

Mientras que en algunos casos se observa una perfusión normal en la SPECT, en otros se observa hipoperfusión; al igual que en los estudios volumétricos, estos resultados heterogéneos probablemente reflejen diferencias en el estadio/fase medio de la enfermedad de las cohortes.