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Similitudes del Alzheimer con el Autismo: Mutación en las células inmunitarias del cerebro (TREM2)

Similitudes del Alzheimer con el Autismo: Mutación en las células inmunitarias del cerebro (TREM2)

Fuente: https://neurosciencenews.com/microglia-alzheimers-genetics-25230/

Una mutación genética que afecta a la microglía

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT detalla cómo la mutación socava la función de la microglía, explicando cómo parece generar ese mayor riesgo.

«Esta mutación TREM2 R47H/+ es un factor de riesgo bastante importante para la enfermedad de Alzheimer», dijo el autor principal del estudio, Jay Penney, ex postdoctorado en el laboratorio del MIT del profesor Picower Li-Huei Tsai. Penney es ahora profesora asistente, entrante en la Universidad de Prince Edward Island

Microglía, principal lineal de defensa del sistema nervioso

«Este estudio añade evidencia clara de que la disfunción de la microglía contribuye al riesgo de enfermedad de Alzheimer».

En el estudio publicado en la revista GLIA, el equipo de Tsai y Penney muestra que la microglía humana con la mutación R47H/+ en la proteína TREM2 presenta varios déficits relacionados con la patología del Alzheimer. La microglía mutante es propensa a la inflamación, pero responde peor a la lesión neuronal y es menos capaz de eliminar desechos dañinos, incluida la proteína beta amiloide característica del Alzheimer.

Cuando los científicos transfirieron la microglía humana mutante TREM2 al cerebro de ratones, los ratones sufrieron una disminución significativa en el número de sinapsis o conexiones entre sus neuronas, lo que puede alterar los circuitos que permiten funciones cerebrales como la memoria.

Cómo la mutación TREM2 R47H/+ contribuye al Alzheimer?

Este estudio no es el primero en hacerse esa pregunta, pero puede avanzar en la comprensión emergente de los científicos, dijo Penney. Los primeros estudios sugirieron que la mutación simplemente despojó a la proteína de su función, pero la nueva evidencia pinta un panorama más profundo y matizado.

Si bien la microglía muestra una eliminación de desechos reducida y una respuesta a las lesiones, se vuelve hiperactiva de otras maneras, como su inflamación excesiva y la poda de sinapsis.

«Hay una pérdida parcial de función pero también una ganancia de función para ciertas cosas», dijo Penney.

Microglía con comportamiento deficiente

En lugar de confiar en modelos de ratón con la mutación TREM2 R47H/+, Penney, Tsai y sus coautores centraron su trabajo en cultivos de células de microglía humana. Para ello utilizaron una línea de células madre derivadas de células de la piel donadas por una mujer sana de 75 años.

Luego, en algunas de las células madre utilizaron la edición del gen CRISPR para insertar la mutación R47H/+ y luego cultivaron células madre editadas y sin editar para convertirlas en microglía. Esta estrategia les proporcionó un suministro de microglía mutada y microglía sana, para actuar como controles experimentales, que por lo demás eran genéticamente idénticos.

Luego, el equipo examinó cómo albergar la mutación afectaba la expresión de sus genes en cada línea celular. Los científicos midieron más de 1.000 diferencias, pero un hallazgo especialmente notable fue que la microglía con la mutación aumentó la expresión de genes asociados con la inflamación y las respuestas inmunes.

La microglía TREM2 R47H muestra una respuesta deteriorada después de una lesión en un modelo in vitro.

Luego, cuando expusieron la microglía en cultivo a sustancias químicas que simulan la infección, la microglía mutante demostró una respuesta significativamente más pronunciada que la microglía normal, lo que sugiere que la mutación hace que la microglía sea mucho más propensa a la inflamación.

En experimentos adicionales con las células, el equipo las expuso a tres tipos de desechos que la microglia normalmente elimina en el cerebro: mielina, proteínas sinápticas y beta amiloide. La microglía mutante se aclaró menos que las sanas.

Otra función de la microglía es responder cuando las células, como las neuronas, se lesionan. El equipo de Penney y Tsai cultivó microglía y neuronas y luego las bombardeó con un láser.

Durante los siguientes 90 minutos después de la lesión, el equipo siguió el movimiento de la microglía circundante. En comparación con la microglía normal, aquellos con la mutación resultaron menos propensos a dirigirse hacia la célula lesionada.

Finalmente, para probar cómo actúa la microglía mutante en un cerebro vivo, los científicos trasplantaron microglía de control mutante o sana en ratones en una región del cerebro centrada en la memoria llamada hipocampo. Luego, los científicos tiñeron esa región para resaltar varias proteínas de interés.

Tener microglía humana normal o mutante no importó para algunas medidas, pero las proteínas asociadas con las sinapsis se redujeron considerablemente en ratones a los que se les implantó la microglía mutada.

Resultados

Al combinar la evidencia de las mediciones de la expresión genética y la evidencia de los experimentos de la función de la microglia, los investigadores pudieron formular nuevas ideas sobre lo que impulsa al menos parte del mal comportamiento microglial.

Por ejemplo, el equipo de Penney y Tsai notó una disminución en la expresión de una proteína receptora «purinérgica» que implica detectar lesiones neuronales, lo que quizás explique por qué la microglía mutante tuvo dificultades con esa tarea.

También observaron que los ratones con la mutación sobre expresaban proteínas «complementarias» utilizadas para marcar las sinapsis para su eliminación. Eso podría explicar por qué la microglía mutante era demasiado entusiasta en eliminar las sinapsis en los ratones, dijo Penney, aunque el aumento de la inflamación también podría causar eso al dañar las neuronas en general.

A medida que los mecanismos moleculares subyacentes a la disfunción microglial se vuelvan más claros, dijo Penney, los desarrolladores de fármacos obtendrán conocimientos críticos sobre las formas de abordar el mayor riesgo de enfermedad asociado con la mutación TREM2 R47H/+.

«Nuestros hallazgos resaltan múltiples efectos de la mutación TREM2 R47H/+ que probablemente subyacen a su asociación con el riesgo de enfermedad de Alzheimer y sugieren nuevos nodos que podrían explotarse para una intervención terapéutica», concluyen los autores.

Estos descubrimientos destacan la complejidad de las enfermedades neurológicas y resaltan la importancia de investigaciones continuas.

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