Impacto del Neurodesarrollo en los Trastornos del Espectro Autista

El autismo, o los trastornos del espectro autista, también conocido como TEA (según sus siglas en inglés ASD, Autism Spectrum Disorders) son trastornos del neurodesarrollo (TND) caracterizados por déficits o dificultades sostenidas en el intercambio y comunicación social, intereses restringidos, comportamiento estereotipado y resistencia a los cambio. Pero además podemos observar que la presencia de Trastorno de Lenguaje, disfunciones sensoriales, trastorno del déficit de atención (TDA), bipolaridad, discapacidad intelectual y/o epilepsia.

La definición del TEA se ha ido modificando y ajustando con el pasar de las últimas décadas, en base a los resultados de diversas investigaciones. Éstos son trastornos complejos y altamente heterogéneos, desde su etiología multidimensional como en su manifestación y evolución de los síntomas en cada una de las diferentes etapas del desarrollo, en su expresión y presentación según el sexo, edad o comorbilidades coexistentes.

Actualmente los TEA se engloban en una nueva categoría denominada “trastornos del neurodesarrollo” (TND). Esta categoría también incluye, además de a los TEA, los trastornos del desarrollo intelectual, de la comunicación, del aprendizaje, trastornos motores y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). 

Los niños con TEA presentan una evolución crónica en sus síntomas clínicos, se inician en la infancia y están presentes toda la vida, pasando por diferentes grados de afectación, adaptación funcional y desarrollo del área del lenguaje e intelectual.

Se ha observado en estudios sobre TEA que existe una tendencia a la mejoría de los síntomas y mejor adaptación funcional con la edad, aun tratándose de un trastorno crónico. También se evidenció que el retraso en el inicio del lenguaje no implica una diferencia significativa en la adaptación funcional evolutiva en la edad adulta.

A lo largo de las últimas décadas, el estudio de los criterios diagnósticos, los factores de riesgo, posibles tratamientos y las implicaciones sociales del TEA ha suscitado la preocupación de neurocientíficos y clínicos. El diagnóstico precoz es un reto enorme para los especialistas debido a la complejidad en la que está envuelta el TEA, la gravedad de sus niveles en la esfera comunicacional, comportamientos restringidos y repetitivos; y la superposición de muchos síntomas en relación con otras afecciones del espectro autista.

El diagnóstico está radicado en un examen minucioso de la historia clínica de los pacientes, exploraciones físicas y neurológicas, exámenes psiquiátricos y multitud de pruebas auxiliares relacionadas a la esfera neurológica, genética, inmunológica, metabólica y gastrointestinal.

Los datos epidemiológicos y moleculares que se han recogido en las diferentes investigaciones hasta la fecha sugieren que el autismo es resultado de una compleja interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales, se ha convertido a lo largo de los años en un problema de salud de gran repercusión por su aumento en la prevalencia a nivel mundial en las últimas décadas. En España la tasa de aumento en la última década fue de un 310,36%, siendo los niños con TEA la categoría más numerosa entre los alumnos con discapacidad.

Debemos tomar en cuenta el origen multifactorial, uno de esos orígenes es el genético, y la forma en que se correlaciona con un todo para el paciente. Las moléculas del sistema inmune y la glía son fundamentales para el desarrollo normal; traduciendo en posibles problemas inmunológicos con una etiología genética de trasfondo en pacientes con TEA. Estos pacientes poseen una alta probabilidad de que, en coinfecciones virales, por existir un sistema inmune con una respuesta inmune adaptativa desregulada, la respuesta inmune no sea óptima para afrontar dicha infección. 

Inclusive la herencia de estas variantes genéticas se encuentre silenciada y que, por dichas infecciones, factores ambientales, estrés oxidativo, entre otras se vea desencadenada esta respuesta inmune desregulada o enfermedades autoinmunes presentando así un cuadro clínico similar al de los Trastornos del neurodesarrollo, por lo que al ser una red de síntomas relacionados debemos ser muy minuciosos al evaluar a los pacientes. Seguir el protocolo de atención inicial para así descartar todas las posibilidades que puedan generar éstos síntomas neurológicos relacionados con el TEA.

Varios estudios han identificado variantes en genes relacionados con el sistema inmune, como los que codifican las citoquinas y también aquellos genes relacionados a los receptores de membrana, y algunos estudios sugieren que pueden estar implicados en el desarrollo del TEA.

Además, algunas investigaciones sugieren que las alteraciones en los genes del sistema del complemento, que es una parte crucial de la respuesta inmune innata, pueden estar asociadas con el TEA. Así mismo, variaciones en los genes HLA, que juegan un papel esencial en la presentación de antígenos y la respuesta inmune adaptativa, también se han asociado con una mayor susceptibilidad al TEA.

Sistema de complemento

El sistema de complemento es una parte del sistema inmunitario que juega un papel crucial en la defensa contra infecciones y en la eliminación de células dañadas o muertas. Las variantes genéticas que afectan el sistema de complemento han sido objeto de estudio en relación con diversos trastornos neuropsiquiátricos, entre éstos el autismo.

Éstas alteraciones con respecto al complemento no sólo involucran una respuesta inmune desregulada por lo que el individuo se halla vulnerable, sino que también desempeña un papel en la regulación de la inflamación y en la homeostasis del sistema nervioso. Las alteraciones en la actividad del complemento podrían tener repercusiones en el desarrollo cerebral y en la función neuronal. Un desnivel entre la delicada línea proinflamatoria y antiinflamatoria, puede más bien lesionar las diferentes estructuras cerebrales por la constante inflamación.

Algunas investigaciones han identificado asociaciones entre variantes genéticas relacionadas con el sistema de complemento y el riesgo de desarrollar TEA. Por ejemplo, se han observado asociaciones con el gen C4, que es una parte del sistema de complemento. Variantes en este gen pueden estar implicadas en procesos de eliminación de sinapsis, donde las sinapsis ineficaces o perjudiciales son eliminadas, un proceso que es vital para el desarrollo neuronal adecuado.

Se ha propuesto que un aumento en la activación del complemento durante el desarrollo cerebral puede contribuir a la inflamación y a la disfunción neuronal. Esto podría estar relacionado con las características de comportamiento observadas en personas con autismo. Las variantes que modulan la respuesta inflamatoria pueden influir en la forma en que el cerebro de los niños se desarrolla y se adapta. El equilibrio de nuestro cuerpo se encuentra tan íntimamente relacionado que incluso las alteraciones del sistema de complemento puede afectar el microbioma intestinal.

La compleja combinación de variantes raras deletéreas con alelos de bajo riesgo ha permitido identificar aproximadamente entre 600 a 1200 genes asociados con el TEA. Algunas se han detectado en el 5% de los casos, y son originadas por variaciones puntuales (SNPs) en genes como NLGN3, NLGN4, NRXN1, MECP2, SHANK3, FMR1, TSC1/2 y UBE3A, mientras que un 10% de los casos se puede deber a variaciones en el número de copias (CNVs), incluyendo duplicaciones cromosómicas, macro y microdeleciones, inversiones o traslocaciones de diferentes regiones cromosómicas.

Existen otras variaciones en regiones no codificantes o intrónicas e intergénicas son consideradas como un tercer tipo de variación asociado al autismo.

La Transcripción y Traducción en genética

La transcripción es el proceso mediante el cual la información contenida en el ADN se copia a una molécula de ARN mensajero (ARNm). Este proceso es fundamental para la expresión génica y está regulado por diversos factores, incluidos:

• Factores de Transcripción: Proteínas que se unen a regiones específicas del ADN y regulan la tasa de transcripción de genes específicos.
• Modificaciones Epigenéticas: Cambios en la estructura del ADN o de las histonas que afectan la accesibilidad del ADN para ser transcrito.
• Elementos Reguladores: Promotores, potenciadores y silenciosos que modulan la actividad de los genes.

La traducción es el proceso de síntesis de proteínas a partir del ARNm en los ribosomas. Durante este proceso:

• El ARNm se lee en tripletes de nucleótidos (códigos) que corresponden a aminoácidos específicos.
• Los ribosomas y el ARN de transferencia (ARNt) desempeñan papeles clave en la traducción, mediante la incorporación de los aminoácidos en la secuencia específica de la proteína.

Investigaciones han identificado diversas mutaciones y variantes genéticas asociadas con el autismo que pueden alterar los procesos de transcripción y traducción. Algunas de estas incluyen:

• Mutaciones en Genes de Factores de Transcripción: Mutaciones en genes que codifican factores de transcripción pueden llevar a un cambio en la expresión de genes críticos para el desarrollo neuronal.
• Alteraciones en Genes de Iniciación de Traducción: Mutaciones que afectan la maquinaria de traducción pueden provocar una producción anormal de proteínas implicadas en la función sináptica.

Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, pueden influir en la transcripción de genes relevantes para el autismo. Los estudios han mostrado que:

• Metilación del ADN: A menudo se encuentran patrones de metilación alterados en individuos con autismo, lo que puede llevar a la sobreexpresión o subexpresión de genes críticos para la neuroplasticidad y la formación sináptica.
• Modificación de Histonas: Cambios en las marcas de histonas pueden afectar la estructura de la cromatina, lo que altera la accesibilidad al ADN y, por tanto, la transcripción.

Los procesos de transcripción y traducción son cruciales para el desarrollo neuronal. Las desregulaciones en estos procesos pueden ocasionar:

• Dificultades en la Sinaptogénesis: La producción de proteínas necesarias para la formación y mantenimiento de sinapsis se ve afectada, lo que puede resultar en una conectividad anormal en el cerebro.
• Alteraciones en la Plasticidad Neuronal: La plasticidad neuronal, la capacidad del cerebro para adaptarse y reorganizarse, puede verse comprometida, contribuyendo a síntomas autistas como la rigidez conductual y la dificultad en la adaptación a nuevas situaciones.

Numerosos estudios han explorado cómo la desregulación de la transcripción y la traducción puede contribuir al autismo, utilizando enfoques diversos: Estos estudios han identificado variantes genéticas que se asocian con el autismo. Muchas de estas variantes afectan genes involucrados en procesos de señalización celular, desarrollo neuronal y sinaptogénesis.

El análisis de expresión génica en cerebros autistas ha revelado perfiles de expresión alterados. Los cambios en los niveles de ARNm y proteínas de genes de interés, como los relacionados con el desarrollo sináptico (p. ej., SHANK3 y neurexinas), sugieren un papel fundamental en los fenómenos observados en el autismo.

Investigaciones sobre metilación y modificaciones de histonas en individuos con autismo han identificado patrones alterados. Por ejemplo, se ha visto que ciertas regiones del ADN que regulan genes importantes en el desarrollo neuronal presentan hipermetilación, lo que podría reducir la expresión de tales genes.

Las alteraciones en los procesos de transcripción y traducción pueden dar lugar a fenotipos conductuales y cognitivos asociados con el autismo. Algunas de las conexiones incluyen:

• Comportamientos Repetitivos y Restrictivos: La producción inadecuada de proteínas necesarias para la función sináptica puede llevar a un comportamiento repetitivo, característico del autismo.
• Dificultades en Comunicación: La disfunción en genes implicados en la plasticidad sináptica puede afectar el desarrollo del lenguaje y las habilidades comunicativas.
• Alteraciones en la Interacción Social: La desregulación en la expresión de proteínas que modulan las interacciones neuronales puede contribuir a dificultades en la identificación y respuesta a señales sociales.

La comprensión de cómo la desregulación de la transcripción y la traducción contribuye al autismo puede abrir nuevas oportunidades para la intervención:

• Terapias Basadas en la Modulación de la Expresión Génica: Estrategias que restauran la expresión normal de genes clave podrían tener un potencial terapéutico en el tratamiento del autismo.
• Intervenciones Nutricionales: La modulación de la dieta y el uso de suplementos pueden influir en el microbioma intestinal y, a su vez, en la expresión génica a nivel neurológico.
• Tratamientos Farmacológicos: Fármacos que actúan sobre las vías de señalización que regulan la expresión génica pueden ser útiles para mejorar los síntomas asociados con el autismo.

La desregulación de la transcripción y la traducción genética tiene un impacto significativo en la etiología del autismo. Las alteraciones genéticas, los cambios epigenéticos y la modulación de la expresión génica también contribuyen a la disfunción neuronal y a los fenotipos asociados con el autismo. Las investigaciones tienen como meta además buscar no solo mitigar los síntomas, sino también abordar las causas subyacentes.

Alteraciones en la función sináptica

1. Conectividad Sináptica: En el cerebro de personas con autismo, se ha observado que la conectividad sináptica puede estar alterada. Esto puede manifestarse como una hiperconectividad en ciertas regiones del cerebro y una hipo-conectividad en otras, lo que afecta la comunicación entre neuronas.
2. Proteínas Sinápticas: Muchos genes asociados con el autismo codifican proteínas que son cruciales para la formación y el mantenimiento de sinapsis. Por ejemplo, la neuroliginas y las neurexinas son proteínas de adhesión sináptica que están implicadas en la formación de sinapsis. Mutaciones o variaciones en estos genes pueden llevar a una señalización sináptica defectuosa.
3. Excitabilidad Neuronal: Algunas investigaciones sugieren que hay un desequilibrio en la excitación e inhibición neuronal en personas con autismo. Esto puede estar relacionado con alteraciones en los receptores de neurotransmisores, como GABA y glutamato, que juegan roles cruciales en la regulación de la actividad neuronal.
4. Inflamación y Estrés Oxidativo: La inflamación cerebral y el estrés oxidativo también se han relacionado con el autismo. Estos factores pueden afectar la función sináptica y contribuir a un entorno que favorezca el desarrollo de características del autismo.

Factores Genéticos y Epigenéticos

La interacción entre los factores genéticos y epigenéticos juega un papel crucial en el desarrollo del trastorno del espectro autista (TEA).

• Susceptibilidad Genética: Se ha identificado una serie de genes asociados al autismo. La variabilidad en estos genes puede aumentar la susceptibilidad a desarrollar el TEA. Algunos de los genes implicados incluyen:
  • SHANK3: Asociado con funciones sinápticas y la plasticidad neuronal.
  • NLGN3 y NLGN4: Genes que codifican proteínas de adhesión sináptica.
  • MECP2: Implicado en la regulación de la expresión génica y que está relacionado con trastornos como el síndrome de Rett.
• Herencia: Los estudios han mostrado que el autismo tiende a ser más común en familias, lo que sugiere un componente hereditario. La concordancia en gemelos es alta, lo que resalta la influencia genética en este trastorno.
• Alteraciones en la Expresión Génica: Algunos defectos genéticos pueden resultar en una expresión anormal de genes clave para el desarrollo cerebral, afectando la formación de circuitos neuronales y, por ende, la función sináptica.

Los factores epigenéticos se refieren a cambios en la expresión de los genes que no implican alteraciones en la secuencia del ADN. Estos cambios pueden ser influenciados por factores ambientales. Algunos aspectos relevantes son:

1. Modificaciones Epigenéticas:
   • Metilación del ADN: La adición de grupos metilo a las citosinas en el ADN puede afectar la expresión génica. Alteraciones en los patrones de metilación han sido observadas en individuos con autismo, lo que puede impactar el funcionamiento de genes implicados en el desarrollo cerebral.
   • Modificaciones de Histonas: Estas modificaciones pueden alterar la manera en que se empaqueta el ADN en el núcleo celular, afectando así la accesibilidad de regiones específicas del ADN y su expresión.
2. Factores Ambientales: Los factores ambientales, como la exposición a toxinas, infecciones prenatales, y estrés materno durante el embarazo, pueden inducir cambios epigenéticos que, a su vez, pueden influir en la predisposición genética al autismo.
3. Interacción Gen-Entorno: La teoría del modelo de diátisis-estrés sugiere que los individuos con predisposición genética pueden estar en riesgo de desarrollar autismo si están expuestos a ciertos factores ambientales que inducen cambios epigenéticos. Esto resalta la compleja interacción entre genética y ambiente en el desarrollo del TEA. 

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Artículo redactado por la Asesora y Colaboradora de Enevia Health: Dra. Julianny Albarrán 

Médico cirujano, medicina general con más de 5 años de experiencias en el área.

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