Inmunidad humoral, celular y anormalidades a nivel molecular.

Los trastornos del espectro autista se caracterizan por deficiencias en el desarrollo del lenguaje y la comunicación, el comportamiento social y la aparición de patrones estereotipados de comportamiento e intereses. Se han reportado varias anomalías inmunitarias, incluyendo inmunidad humoral y celular junto con anormalidades a nivel molecular. 

Existe evidencia de alteración de la función inmune tanto en el líquido cefalorraquídeo como en la sangre periférica. Se ha demostrado que las anomalías inmunitarias ocurren en un número sustancial de personas con TEA. La identificación de subgrupos con desregulación del sistema inmunitario y la vinculación de inmunofenotipos celulares específicos con diferentes síntomas sería clave para definir un grupo de pacientes con anomalías inmunitarias como una etiología importante subyacente a los síntomas conductuales.

La presencia de autoanticuerpos cerebrales en niños con TEA también sugiere una afectación inmunológica. Estudios han determinado que la gravedad del TEA, medida con la Escala de Calificación de Autismo Infantil, se correlaciona con anticuerpos séricos antineuronales y antigangliósidos M1.

En un estudio poblacional de casos y controles, la proteína quimiotáctica 1 de monocitos se elevó y la quimiocina RANTES disminuyó en la sangre periférica del recién nacido recuperada de archivos que recolectaron gotas de sangre seca con fines de detección. 

También se encontró que RANTES está regulado a la baja en niños con retrasos en el desarrollo distintos del TEA junto con la proteína inflamatoria de macrófagos-1 . Se encontró que una alta concentración de IL-4 se asociaba con un mayor riesgo de TEA grave, mientras que la IL-1β se correlacionaba con TEA leve a moderado.

El TEA es muy complejo y heterogéneo. La cuestión de si la desregulación inmunitaria es una causa primaria o una consecuencia secundaria sigue abierta y aún se realizan muchos estudios para determinar esto. Sorprendentemente, un estudio encontró que otra citocina Th2, IL-4, estaba elevada en las gotas de sangre seca de recién nacidos quienes realizaron el estudio con la mejor calidad metodológica.

Además, los niveles altos de IL-4 se relacionaron con TEA grave. Otro estudio encontró una concentración elevada de IL-4 en el suero gestacional de madres de niños con TEA, lo que podría atribuirse parcialmente a los cambios durante el embarazo.

Linfocitos

Una de las primeras pistas sobre la patología de los linfocitos en el TEA fue descrita por Stubbs y Crawford, quienes encontraron una disminución de la respuesta de los linfocitos a la estimulación con fitohemaglutinina en niños con TEA . Uno de los primeros estudios sobre subgrupos de linfocitos en TEA fue llevado a cabo por Warren et al. en 1986. 

Los investigadores encontraron una disminución del número de linfocitos T, una respuesta reducida a la estimulación con PHA, concanavalina A y mitógeno de la hierba pokeweed, y una proporción desequilibrada de células auxiliares/supresoras.

Otro estudio confirmó una menor proporción de ayudantes/supresores con una disminución del porcentaje de células auxiliares-inductoras y una disminución del porcentaje de células con expresión de IL-2R después de la estimulación mitogénica que se correlaciona inversamente con la gravedad de los rasgos autistas.

Se cree que las células T Th17 CD4 desempeñan un papel importante en las enfermedades autoinmunes y neuroinflamatorias. Se sabe que su producto, IL-17A, está regulado al alza en varias enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide.

Un estudio transversal en 45 niños con TEA de 6 a 11 años reveló una correlación positiva de la IL-17A con la gravedad del TEA. Casi el 50% de los niños autistas tenían niveles séricos elevados de IL-17A, incluido el 67,9% de los niños con TEA grave y el 17% de los niños con TEA de leve a moderado. También se encontró una regulación positiva de la IL-17 en niños con TEA con asma concomitante después de la estimulación de células T con PHA . El nivel de IgM fue menos evidente; sin embargo, fue estadísticamente significativo.

Estudios posteriores en profundidad revelaron que las anomalías detectadas no eran el resultado de una disfunción de las células B. No hubo diferencias en el número de células IgG o IgM de memoria vírgenes, no hubo anomalías en la respuesta a la estimulación antigénica y se detectó la producción de inmunoglobulinas después de la estimulación in vitro. 

Los autores de dichos estudios plantearon la hipótesis de que el nivel más bajo de inmunoglobulinas es causado por un defecto en otro tipo de células inmunitarias que participa en la producción de inmunoglobulinas o un defecto durante el desarrollo del sistema inmunitario.

Se informó que la concentración plasmática de IgM e IgG, especialmente IgG4, aumentó en los pacientes con TEA en comparación con los hermanos sanos.

Natural Killer

Las células asesinas naturales constituyen aproximadamente el 15% de los linfocitos circulantes y desempeñan un papel fundamental en el sistema inmunitario innato . Se caracterizan por la falta de antígeno de superficie CD3, la expresión de CD56, y su función se ejerce mediante la producción de citocinas inmunomoduladoras como el IFN-, el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-10. También tienen actividad citolítica y median la citotoxicidad celular y la función inmune de vigilancia a través de la diafonía con las células dendríticas. 

Los desequilibrios entre su activación y los estados inhibidores podrían desempeñar un papel en las enfermedades autoinmunes; sin embargo, los mecanismos subyacentes específicos aún no se comprenden completamente . Estos resultados son concordantes con estudios previos que informaron anormalidades en la actividad de las células NK y cambios moleculares en genes expresados diferencialmente.

En muestras de sangre periférica de más de 1000 niños, la actividad de las células NK disminuye debido a los bajos niveles de sus estimulantes, IL-2 e IL-15.

No encontraron correlación entre el número absoluto de células NK y la actividad citotóxica, en oposición a la hipótesis mencionada anteriormente. Sin embargo, los investigadores encontraron una relación entre la función celular y un nivel intracelular bajo de glutatión. También mostraron que la actividad de las células NK fue mayor después del cocultivo con glutatión, IL-2 e IL-15.

El aumento del número de células NK asociadas con TEA se confirmó en dos de cada cinco estudios . Se confirmó una actividad funcional anormal de las células NK en ambos experimentos que utilizaron el análisis de la capacidad citotóxica.

Se podría sospechar que, o bien se observarían niveles anormalmente bajos de estimulantes de las células NK o que se observarían niveles excesivamente altos de los estimulantes si el medio inflamatorio conduce a la activación patógena de las células NK y a la pérdida de propiedades citotóxicas por agotamiento.

Monocitos

Los monocitos son parte de un sistema inmune innato que se diferencian en macrófagos y migran al tejido circundante donde presentan antígenos a los linfocitos . La investigación de vanguardia ha demostrado que la comprensión actual de la biología de monocitos y macrófagos es insuficiente y debe someterse a revisión.

Varios investigadores describieron un recuento o función anormal de monocitos en el TEA, en dichos estudios se informó un alto recuento de monocitos en niños con TEA, aunque la diferencia fue pequeña, pero estadísticamente significativa. También se encontró que los monocitos en niños con TEA eran positivos para un receptor de superficie que se cree que se expresa en células susceptibles a la apoptosis.

Sin embargo, no se observaron diferencias en el número de monocitos. En los niños con TEA, la estimulación de los receptores TLR2 y TLR4 condujo a una alta respuesta proinflamatoria, mientras que la estimulación inducida por TLR9 resultó en una producción deficiente de citocinas y una reacción ineficaz. 

Algunos autores concluyen que tales anomalías pueden tener un impacto en la actividad neuronal y en el desarrollo de la autoinmunidad. Vale la pena subrayar que el patrón de citoquinas en el síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo fue diferente al observado en el TEA.

Microglía

La microglía son células inmunitarias innatas que se ubican en nuestro cerebro, son macrófagos.

De los 57 estudios de investigación resumidos sobre anomalías en citocinas y quimiocinas, 30 estudios no incluyeron ningún dato sobre la epilepsia, 47 sobre la discapacidad intelectual y 49 sobre el TDAH. 

Más estudios en profundidad sobre la inmunología de los TEA podrían encontrar que los diferentes rasgos de comportamiento son etiológicamente distintos y, por lo tanto, se deben emprender diferentes enfotisulares especializados del SNC que monitorean la homeostasis cerebral . Se sabe que desempeñan un papel importante en la patogénesis de los trastornos neuropsiquiátricos, incluido el TEA. 

El estudio de la microglía de la corteza prefrontal dorsolateral reveló una marcada activación en 5 de los 13 individuos estudiados con TEA y una activación marginal en 4. Además, el volumen microglial y la densidad celular aumentaron en los sujetos con TEA, lo que concuerda con otros estudios.

 Este resultado sugiere que la modulación del sistema inmunológico puede conducir a mejoras conductuales. La anomalía microglial es un área prometedora que debe ser investigada más intensamente. Se ha descubierto que las células inmunitarias residentes desempeñan un papel en las anomalías de la materia blanca en el cerebro de los pacientes con esquizofrenia.

Citocinas y Quimiocinas

Con los estudios realizados hasta la actualidad se ha logrado una comprensión de la patogénesis del TEA a través de estudios de citoquinas en el líquido cefalorraquídeo y tejido cerebral. Se compararon los lisados de tejido congelado de la corteza cerebral frontal de ocho pacientes con TEA e individuos emparejados para determinar las concentraciones de varias citocinas. 

El TNF-, la IL-6, el factor estimulante de colonias de granulocitos , EL IFN- y la IL-8 aumentaron en el cerebro de los pacientes con TEA. Además, de la activación de la microglía y la astroglía era más prominente en el cerebelo. Sin embargo, la interpretación de este estudio debe ser cuidadosa debido a las patologías coexistentes de epilepsia y retraso mental. 

La concentración elevada de IL-6 también fue encontrada por otro estudio que examinó el tejido cerebral cerebeloso derivado de seis individuos con TEA en comparación con seis sujetos de control . Se encontró que una elevación de NF-B en las neuronas y la microglía era significativa en la corteza orbitofrontal de los individuos con TEA.

Los resultados del estudio deben interpretarse con cautela, ya que muchos pacientes toman medicamentos, incluidos el ácido valproico y la risperidona, que se cree que tienen propiedades antiinflamatorias y potencialmente inmunomoduladoras.

Métodos diagnósticos y terapéuticos

Los estudios basados en el cribado neonatal son interesantes, ya que se refieren a los marcadores tempranos de TEA. Sin embargo, también pueden ser engañosos. Las discrepancias entre los resultados de varios estudios pueden deberse a diferencias metodológicas y a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas. 

Un problema adicional surge del TEA sobre el diagnóstico, los diferentes períodos de tiempo y los avances en la capacidad y los criterios de diagnóstico de los TEA dificultan la comparación de los resultados de los estudios iniciales y actuales. La variedad de herramientas psicológicas también es digna de mención, ya que un diagnóstico de TEA no siempre se confirmó con el Programa de Observación de Diagnóstico de Autismo y la Entrevista de Diagnóstico de Autismo-Revisada , y varios estudios no mencionaron la detección de trastornos del desarrollo en el grupo de control.

De las investigaciones que se centraron en las anomalías de citocinas y quimiocinas, pocos autores dieron un diagnóstico detallado de TEA , por lo que el cuadro clínico de los sujetos estudiados podría haber variado mucho. Los investigadores con frecuencia pasaban por alto los datos exactos sobre las comorbilidades de los TEA. 

ques e intervenciones terapéuticas. Un tercio de los estudios realizados no intentaron correlacionar las anomalías bioquímicas con los rasgos conductuales. 

Las concentraciones observadas de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento se asociaron con mayor frecuencia con la gravedad del TEA, el deterioro de las interacciones sociales y los comportamientos e intereses repetitivos, y solo 3 estudios, de los 26 que incluyeron datos psicológicos, no detectaron correlaciones.

De las múltiples proteínas examinadas, la IL-1 y la IL-6 resultaron ser particularmente interesantes debido a la repetibilidad de los resultados relativos a las anomalías conductuales asociadas. Probablemente, podría atribuirse en parte al número de estudios realizados en comparación con otras moléculas examinadas. La IL-1 fue explorada por 14 grupos de investigadores , y la IL-6 por 16 de 26. 

La IL-1, una citoquina clave en la regulación de la vía inflamatoria, se encontró relevante en varios dominios conductuales, incluidos los síntomas centrales del TEA. De manera análoga a la IL-1, la IL-6 se encontró significativa en niños más pequeños o en un gran grupo de estudio pediátrico.

A pesar de los vastos estudios de IL-1 e IL-6, hasta ahora no se han reportado asociaciones con la esfera cognitiva. Vale la pena subrayar que la regulación positiva de IL-1 o IL-6 y su conexión con la esfera social fue significativa en individuos jóvenes . Sería beneficioso examinar grandes grupos de niños antes de las intervenciones psicológicas, justo después de establecer el diagnóstico. Podríamos sospechar que esos niños manifestarían las anomalías conductuales más prominentes y, por lo tanto, se convertirían en un objetivo de estudios más profundos.

La búsqueda de posibles biomarcadores y su correlación con la variabilidad fenotípica debería ser el punto de enfoque en la investigación de los TEA y sentar las bases para futuras terapias dirigidas.

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Bibliografía

Immune Abnormalities in Autism Spectrum Disorder-Could They Hold Promise for Causative Treatment?