¿Cómo se lleva a cabo y porque se lleva a cabo?

Fuentes:

Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology

American College of Medical Genetics and Genomics Website

En el mundo de la genética, la clasificación de variantes genéticas es un proceso clave que ayuda a los profesionales de la salud a entender el impacto potencial de estas variantes en la salud humana. Este proceso es esencial para tomar decisiones clínicas informadas, incluyendo diagnóstico, pronóstico e intervenciones terapéuticas. A continuación, explicaremos cómo se clasifican las variantes genéticas y por qué algunas variantes de significado incierto (VUS, por sus siglas en inglés) pueden no ser reportadas en los resultados de pruebas genéticas.

Identificación y nomenclatura de variantes genéticas

Las variantes genéticas se identifican a través de métodos de prueba genómica, como la secuenciación. Luego se nombran utilizando una nomenclatura estandarizada, siguiendo las pautas establecidas por la Sociedad de Variación Genómica Humana (HGVS). Esta nomenclatura proporciona una forma clara y consistente de referirse a cada variante, basada en su ubicación genómica y la naturaleza de la alteración (por ejemplo, sustitución, deleción, inserción).

Clasificación Funcional

La clasificación funcional evalúa el impacto de una variante en la función del gen o la proteína. Esto puede variar desde variantes con efectos bien entendidos en la función hasta aquellas para las cuales el impacto es incierto. La evaluación puede considerar:

– Variantes de pérdida de función (LoF): Que se espera interrumpan la función de la proteína codificada, lo que puede llevar a enfermedades si el gen es haploinsuficiente.

– Variantes de ganancia de función: Que aumentan la función de un gen o confieren una nueva actividad, posiblemente llevando a enfermedades como el cáncer.

– Variantes que afectan elementos reguladores: Que pueden alterar los niveles de expresión génica, potencialmente llevando a enfermedades.

Clasificación Clínica

Después de evaluar el impacto funcional, las variantes se clasifican en base a su relevancia clínica. Esto implica correlacionar la variante con fenotipos de enfermedad, considerando evidencia de estudios clínicos, historias familiares y datos de población. Las categorías de clasificación típicamente incluyen:

– Patogénica: Variantes con evidencia fuerte que respalda una relación causal con enfermedades.

– Probablemente patogénica: Variantes con alguna evidencia que las vincula a enfermedades, pero no tan fuerte como para las variantes patogénicas.

– Variante de significado incierto (VUS): Variantes para las cuales hay evidencia insuficiente para determinar su impacto en enfermedades.

– Probablemente benigna: Variantes con alguna evidencia que sugiere que no causan enfermedades.

– Benigna: Variantes con evidencia fuerte que indica que no están asociadas con enfermedades.

Directrices y sistemas para la clasificación

Se han desarrollado varias directrices y sistemas para estandarizar la clasificación de variantes genéticas, incluyendo:

– Directrices de la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG): Que proporcionan criterios para clasificar variantes basados en una combinación de evidencia genética y clínica.

– El sistema Sherloc: Una extensión de las directrices de la ACMG, que incorpora reglas basadas en evidencia semi-cuantitativa y jerárquica para la interpretación de locus.

– El sistema ABC: Que clasifica primero las variantes basadas en el impacto funcional y luego en la relevancia clínica, permitiendo una comprensión matizada de la significancia de una variante.

Estos sistemas están diseñados para ser dinámicos, con la clasificación de una variante potencialmente cambiando a medida que nueva evidencia se disponible. Su objetivo es proporcionar un marco para la interpretación de variantes genéticas que sea lo más objetivo y basado en evidencia posible, facilitando un diagnóstico preciso y planes de tratamiento personalizados para pacientes con condiciones genéticas.

¿Por qué algunas VUS no se reportan?

En el ámbito de las pruebas genéticas, la decisión de reportar o no ciertas variantes genéticas, incluyendo las variantes de significado incierto (VUS), las variantes probablemente benignas y las benignas, se basa en criterios establecidos para maximizar la utilidad clínica de los informes y minimizar la ansiedad o confusión en los pacientes y sus familias. Aquí profundizamos en por qué algunas VUS no se reportan y cuándo sí se incluyen en los informes.

Variantes Benignas y Probablemente Benignas

Las variantes benignas y probablemente benignas generalmente no se reportan en los resultados de pruebas genéticas. La razón principal es que estas variantes han demostrado, con alta certeza o con alguna evidencia, que no están asociadas con enfermedades. Reportar tales variantes podría:

1. Sobrecargar el informe con información que no tiene relevancia clínica, dificultando la identificación de hallazgos significativos.

2. Generar ansiedad innecesaria en el paciente o sus familiares, quienes podrían no interpretar correctamente la distinción entre variantes benignas y aquellas con implicaciones para la salud.

Variantes de Significado Incierto (VUS)

Las VUS, por otro lado, son variantes para las cuales no hay suficiente evidencia que permita clasificarlas como benignas o patogénicas. Su reporte depende de varios factores:

1. Contexto clínico: Las VUS pueden reportarse cuando su presencia podría ser relevante para el contexto clínico específico del paciente. Por ejemplo, si una VUS se encuentra en un gen relacionado con la condición clínica sospechada del paciente, podría incluirse en el informe con una nota explicativa sobre su significado incierto.

2. Política del laboratorio: Algunos laboratorios pueden optar por reportar VUS cuando creen que esta información puede ser útil para la toma de decisiones clínicas futuras, como en el caso de enfermedades hereditarias donde el conocimiento de una VUS podría influir en el seguimiento o las decisiones de manejo.

3. Solicitudes de los médicos: En ocasiones, los médicos solicitantes pueden pedir que se incluyan las VUS en el informe, especialmente si están siguiendo casos familiares o condiciones donde las VUS anteriores han demostrado ser relevantes.

¿Por Qué Importa?

La decisión de reportar o no una VUS es crucial. Reportar una VUS sin la evidencia adecuada para interpretar su significado puede llevar a:

– Intervenciones médicas innecesarias: Como pruebas adicionales o procedimientos basados en la preocupación por una variante que podría ser inofensiva.

– Ansiedad para el paciente y su familia: La incertidumbre sobre el significado de una VUS puede ser angustiante y llevar a una búsqueda constante de respuestas que, actualmente, la ciencia no puede proporcionar.

Conclusión

En resumen, el reporte de variantes genéticas se maneja con precaución para evitar la desinformación y garantizar que la información proporcionada tenga el máximo beneficio clínico. Las VUS se reportan selectivamente, basándose en su potencial relevancia clínica y el contexto específico del paciente.

Este enfoque busca equilibrar la entrega de información potencialmente útil con la necesidad de evitar la confusión y el estrés innecesarios para los pacientes y sus familias. 

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