la IVIG muestra utilidad terapéutica en muchas enfermedades, pero ¿Cómo funcionan?

La IVIG es un hemoderivado purificado a partir de una mezcla (pool) de plasma humano obtenido a partir de donantes sanos compuesto por un concentrado relativamente puro de IgG policlonal humana (90%-98% IgG) con una distribución de subclases de IgG semejante a la del suero (IgG1 60%-70%, IgG2 20-30%, IgG3 0%-6%, IgG4 0%-4%).

Los preparados comerciales contienen también una pequeña cantidad de IgA, IgE e IgM, productos de manufacturación y otras proteínas séricas, como trazas de CD4 soluble, CD8, moléculas HLA y citoquinas.

El número de donantes recomendado por la FDA para que contribuyan al pool de plasma humano que se utilizará para obtener un preparado de IVIG oscila entre los 15.000 a 60.000. Como la sangre es una fuente potencial de patógenos para el receptor, durante el proceso de selección de donantes y el de manufacturación se realizan procedimientos que disminuyen tal riesgo. A la fecha no existen reportes de transmisión de VIH ni enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ni VHB.

A mediados de 1990 se detectó un foco de contagio de VHC con el uso de IVIG; este producto se retiró del mercado y desde entonces no se han evidenciado nuevos casos. Los productos de IVIG pueden ser líquidos o en polvo liofilizado, y además de estas diferentes presentaciones se encuentran distintas concentraciones finales del producto que varían entre 3%, 5%, 6%, 10% o 12%, siendo las más usadas del 5% (5 g/100 ml) y 10% (10 g/100 ml).

¿En qué tratamientos se usan las inmunoglobulinas?

Terapia de reemplazo indicada para inmunodeficiencias primarias o secundarias con el objetivo de otorgar un nivel adecuado de anticuerpos que confieran protección contra enfermedades infecciosas.

La dosis recomendada es de 400-600 mg/kg cada tres-cuatro semanas. Las infusiones iniciales de IVIG generalmente se inician a baja velocidad, para acelerar cada 15 minutos y luego progresivamente. En la primera terapia, comenzar con una velocidad de infusión de 0,5 a 1 mg/kg/min. Después de 15 a 30 minutos, aumentar el goteo al doble según tolerancia, hasta alcanzar una dosis máxima de 4 mg/kg/min.

Las infusiones posteriores pueden iniciarse a 2 mg/kg/min y cada 30 minutos aumentar la dosis hasta un máximo de 8 mg/kg/min. En la práctica, antes de iniciar la terapia y cada 12 meses uno debería evaluar la función hepática, la función renal, realizar un hemograma, radiografía de tórax y solicitar un recuento de inmunoglobulinas con el fin de excluir un déficit de IgA u otra condición clínica relevante del paciente que podría modificar el preparado de IVIG a utilizar o su forma de administración o su respuesta clínica.

El día antes de la infusión debe determinarse la concentración de IgG, al menos por seis meses. Cuando dos determinaciones seguidas muestran una cifra de IgG mayor a 500 mg/dL, se suspenden los controles mensuales, siguiendo con uno cada tres a seis meses. Las metas del tratamiento son lograr un recuento de IgG sérica sobre 500 mg/dL en pacientes con agammaglobulinemia o 350 mg/dL sobre los niveles pre tratamiento en pacientes con inmunodeficiencia común variable.

Dosis inmunomoduladora La dosis de IVIG necesaria para controlar enfermedades autoinmunes es tres a cinco veces mayor que las dosis de reemplazo; 2 g/kg de IVIG administrada cada cuatro-seis semanas ha evidenciado efectos antiinflamatorios. Esta dosis puede ser infundida en cinco días (400 mg/kg); sin embargo, estudios evidencian un efecto superior si se administra como dosis única completa dada en uno o dos días.

Vía de administración La utilización de IVIG tiene numerosas ventajas al ser comparada con su equivalente de administración intramuscular; por un lado permite administrar altas dosis (hasta 2 g/kg), incrementa en forma rápida los niveles plasmáticos de IgG, inicio más rápido de su acción y su administración no induce dolor.

Sin embargo, debe administrarse en medio hospitalario. La administración subcutánea (SCIG) es una alternativa al uso endovenoso en pacientes con inmunodeficiencia. Posee la ventaja de ser una técnica simple, sin efectos adversos severos reportados, bien tolerada y que mejora la calidad de vida de los pacientes, puesto que es autoadministrada en su hogar en forma semanal. Estudios comparativos no evidencian diferencia en la eficacia de la IVIG y la SCIG a dosis de reemplazo.

Efectos adversos La terapia con IVIG es relativamente segura, los efectos adversos oscilan entre el 5% -10% de los pacientes y en la mayoría de los casos son leves.

Los distintos productos comerciales de IVIG difieren enormemente en sus excipientes, lo cual tiene implicancias clínicas, específicamente en el desarrollo de efectos adversos.

Características de la formulación de IVIG que alteran la tolerabilidad incluyen el volumen a administrar, la velocidad de infusión, la osmolaridad, el pH, el contenido de sodio y el contenido de azúcar.

Características del paciente que afectan la tolerabilidad son la diabetes mellitus, edad mayor a 65 años y nefropatía previa, entre otras. Cefalea, fiebre, escalofríos, mialgias, artralgias, náuseas, vómitos, dolor abdominal, flushing, broncoespasmo, urticaria y variaciones en la presión arterial y taquicardia son efectos adversos leves que se asocian a la administración de IVIG y son secundarios a la posible agregación de IgG, formación de complejos inmunes y posterior activación del complemento o, en algunos casos, secundario al contenido de azúcar del preparado.

Generalmente estas alteraciones son transitorias y aparecen con la primera administración, durante la primera hora de infusión. En la mayoría de los casos basta con disminuir la velocidad de infusión o suspender por 15 a 30 minutos para revertir los síntomas.

La administración de corticoides, antihistamínicos o AINE previo a la infusión disminuye el riesgo de aparición. Los efectos adversos severos son ocasionales y su aparición ocurre principalmente en pacientes que presentan factores de riesgo que predisponen su aparición al utilizar ciertos preparados de IVIG que contienen productos de manufacturación a altas concentraciones.

Los principales se enumeran a continuación:

• Meningitis aséptica: Particularmente en pacientes con historia de migraña. Los síntomas desaparecen espontáneamente, pero pueden durar más de una semana. El uso de antiinflamatorios previo a la infusión y la administración en forma lenta pueden prevenir su aparición.
• Insuficiencia renal aguda: Secundaria a la infusión corresponde a una alteración reversible en la mayoría de los casos. La mayoría de los pacientes recupera la función renal días o semanas después de la infusión de IVIG. Factores de riesgo para su aparición corresponden al uso de fórmulas con alta osmolaridad (contenido de albúmina, azúcares y sodio), una alta velocidad de infusión, pacientes de sexo masculino, edad mayor a 65 años, enfermedad renal preexistente, diabetes, HTA y obesidad. Entre el 70%-90% de los efectos adversos renales se asocian a preparados de IVIG que contienen sucrosa. Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes que serán sometidos al uso de IVIG, y en aquellos con más de un factor de riesgo se prefiere el uso de preparados de IVIG de baja concentración (5%) y con baja osmolaridad.
• IAM: En pacientes con factores de riesgo cardiovascular, al parecer por hiperviscosidad. Algunos autores recomiendan el uso de aspirina 325 mg, 30 minutos previo a la infusión, para disminuir el riesgo de IAM en pacientes de riesgo.

TVP, TEP y trombosis de la vena central de la retina han sido reportados en pacientes luego de una infusión con IVIG, especialmente en pacientes con historia previa de trombosis o en el contexto de inmovilización. Numerosos estudios asocian estas reacciones con los incipientes de la IVIG, especialmente con la presencia de factor XI activado.

La anafilaxia es una reacción poco frecuente que se ve principalmente en pacientes que presentan déficit de IgA, por anticuerpos anti IgA que reaccionan con la IgA del preparado de IVIG y la posterior activación del complemento. Su aparición puede ser prevenida si se utiliza IVIG replegada en IgA.

Dado que todos los preparados comerciales de IVIG provienen de plasma humano, existe el riesgo de transmitir enfermedades infecciosas. Actualmente esto ocurre con una frecuencia muy baja dadas las técnicas modernas de obtención de los preparados y el screening infeccioso que se realiza a los donantes.

Mecanismo de acción del IVIG

Mecanismos antiinfectivos: Respecto a los mecanismos antiinfectivos se ha visto que el rol de la IVIG en prevenir las infecciones en pacientes con inmunodeficiencia es a través de la restauración de los niveles de anticuerpos tanto patógeno-específicos como anticuerpos naturales; esto conlleva al desarrollo de una respuesta inmune humoral normal frente a noxas.

Mecanismo inmunomodulador y antiinflamatorio: Para poder comprender la función moduladora y antiinflamatoria de la IVIG es importante recordar que su contenido no es sólo IgG con un gran espectro de especificidades, sino que además contiene una pequeña cantidad de otros componentes plasmáticos que pueden jugar un rol inmunomodulador.

Anticuerpos (Ac) naturales: Son principalmente Ac IgM que surgen en condiciones fisiológicas sin necesidad de contacto previo con el antígeno y forman parte del sistema inmune innato.

Se cree que el contenido de anticuerpos naturales en la IVIG le confieren un importante rol antiinflamatorio a la IVIG, que probablemente involucre mecanismos dependientes de la región Fc y/o mecanismos dependientes de la región F(ab)2.

Estos anticuerpos pueden ser autorreactivos, pero no autoespecíficos y su posible rol “en el quiebre” de la tolerancia inmunológica es a favor del control de la autorreactividad fisiológica.

Neutralización de autoanticuerpos: La IVIG contiene anticuerpos naturales dirigidos contra el idiotipo (región variable Fab) de autoanticuerpos patogénicos. 

Éstos se denominan anticuerpos antiidiotipo y previenen su unión a antígenos propios. Estudios in vitro evidencian que los anticuerpos antiidiotipo se unen a la región variable de receptores antigénicos evitando su activación por autoantígenos.

Unión al receptor antigénico y al receptor de inmunoglobulina FcγIIb: Activa la vía inhibitoria de la célula B bloqueando en forma específica la proliferación de las células B autorreactivas. 

Todos estos mecanismos en conjunto permiten comprender los efectos de la IVIG en disminuir los efectos de autoanticuerpos y sus títulos.

Modulación de la producción de citoquinas: Personas sanas poseen anticuerpos naturales contra diversas citoquinas proinflamatorias, tales como IL-6, IL-1, TNFα, IL-8, GM-CSF, entre otras, por lo que no es raro encontrar anticuerpos contra citoquinas en los preparados de IVIG y evidenciar su rol antiinflamatorio al neutralizar su efecto.

Además la IVIG induce una modulación en la producción de citoquinas proinflamatorias por monocitos, macrófagos y linfocitos CD4 asociado a una elevación selectiva del antagonista del receptor de IL-1(IL-ra). La modulación en la producción de citoquinas y de antagonistas de citoquinas es el mecanismo antiinflamatorio más importante de la IVIG.

Inhibición del complemento: La porción constante (Fc) de la IgG de los preparados de IVIG puede unirse a los fragmentos C3b y C4b del complemento en forma C1q independiente, evitando su depósito en los tejidos y el consecuente daño.) 

Adicionalmente se ha demostrado la presencia de anticuerpos naturales contra C3b y otro mecanismo de neutralización de las anafilotoxinas C3a y C5a mediante la región F(ab)2 de IgG.

Activación o bloqueo funcional del receptor de muerte celular (Fas o CD 95): Existe evidencia de la IVIG en la inhibición y en la promoción de la muerte celular mediada por la molécula Fas. Las IVIG contienen anticuerpos naturales epítopos de Fas; algunos de estos anticuerpos son IgG y tienen función antagonista y bloquean la interacción de la molécula Fas con su ligando (FasL) que produce apoptosis.

Unión a otras moléculas de membrana celular: La IVIG puede contener anticuerpos contra receptores de citoquinas, CD5, CD4, MHC I, CCR5 y CD40, los cuales podrían tener un efecto inmunomodulador al afectar la interacción de estas moléculas funcionales de los linfocitos con sus ligandos. Además es necesario recordar que la IVIG contiene otras proteínas tales como trazas de MHC I, CD 4 y CD 8 solubles que ejercerían un efecto inmunomodulador al bloquear autoantígenos.

Efecto mediado por la región Fc de IVIG: La región Fc de las IgG interactúa con su receptor FcγR en células hematopoyéticas. Existen receptores FcγR que cumplen funciones activadoras o inhibitorias al estimular distintas vías de señalización intracelular, dependiendo de la presencia de dominio ITAM (activador) o ITIM (inhibidor) en la cola citoplasmática del receptor. 

El bloqueo competitivo de receptores FcγR en macrófagos previene el clearance de células sensibilizadas por el sistema reticuloendotelial y es considerado el mecanismo clave de la IVIG en el control del PTI y otras citopenias mediadas por anticuerpos. 

Recientes estudios señalan que la IVIG aumenta la expresión del receptor FcγRIIb (inhibitorio), impidiendo el clearance de las plaquetas opsonizadas e induciendo inhibición de células B autorreactivas y disminución en la producción de autoanticuerpos cuando se activa simultáneamente el BCR.

Efecto en células dendríticas (DC): Al contrario con lo sucedido con dosis de reemplazo de IVIG, altas dosis de IVIG alteran la diferenciación y maduración de DC in vitro, induciendo un fenotipo regulador, disminuyendo su capacidad de secretar IL-12 y aumentando la secreción de IL-10. 

Además se ha observado que la IVIG induce una down-regulation de moléculas coestimuladoras.

Efectos en linfocitos T y B: Se ha observado que la IVIG inhibe la proliferación y secreción de IgE en células B activadas por CD40 in vitro, además reduce la expansión de linfocitos B activados por CD40 en presencia de citoquinas. 

En modelos murinos la IVIG induce una down regulation de células B autorreactivas al estimular en forma simultánea el BCR y FcγRIIb).

Respecto a los linfocitos T, se han detectado anticuerpos antiidiotipo que son capaces de unirse a la región variable del TCR, bloqueando su activación por autoantígenos.

Indicaciones

Inicialmente la IVIG fue utilizada como terapia de reemplazo en pacientes con inmunodeficiencias; actualmente su uso se ha ampliado a un gran número de enfermedades autoinmunes y desórdenes inflamatorios sistémicos. Las indicaciones aprobadas por la FDA para su uso se enumeran a continuación:

1. Inmunodeficiencias primarias: Su uso regular ha mostrado beneficios en desórdenes inmunitarios que comprometen las células B, T y en inmunodeficiencias combinadas al disminuir el número de episodios infecciosos agudos y crónicos, así como sus complicaciones y secuelas a largo plazo.

El déficit selectivo de IgA no es una indicación para IVIG, pero en algunas ocasiones esta entidad coexiste con déficit de anticuerpos específicos con o sin déficit de IgG2; en estos casos se indica IVIG, pero aquellos preparados que no contengan IgA con el fin de prevenir sensibilización y posterior anafilaxia por la presencia de anticuerpos IgE anti-IgA.

2. Inmunodeficiencias secundarias: Leucemia Linfocítica Crónica (LLC), VIH pediátrico y el trasplante de médula ósea.

3. PTI: La indicación para iniciar terapia en la población pediátrica es la presencia de sangramiento severo y en aquellos niños con un recuento de plaquetas menor a 20.000. En adultos la indicación para iniciar terapia es la presencia de sangramiento severo asociado a un recuento de plaquetas menor a 20.000.

4. Enfermedad de Kawasaki (KD): El uso en los primeros 10 días de iniciado el cuadro febril de IVIG a dosis de 2 g/kg asociado con aspirina previene el desarrollo de aneurismas coronarios, además de una mejora clínica que se manifiesta con una reducción de la fiebre, del recuento de neutrófilos y de los reactantes de fase aguda las primeras 24 horas de tratamiento.

5. Otros usos: A pesar de que los usos aprobados por la FDA son restringidos, se sabe que en la mayoría de los casos se utiliza para patologías no licenciadas. Las causas hematológicas y neurológicas son las principales causas de prescripción de IVIG. Dentro del grupo de enfermedades neurológicas destaca la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, el síndrome Guillain-Barré y la neuropatía multifocal motora como entidades definitivamente beneficiadas con su administración.

La utilización de IVIG como terapia adyuvante en la sepsis bacteriana o shock séptico ha disminuido significativamente la mortalidad, sin embargo para poder realizar una indicación en este campo es necesario mayor estudio. 

La única contraindicación absoluta para la administración de IVIG administración es el antecedente de reacción anafiláctica con IVIG o con otro hemoderivado.

Conclusiones

Desde su primer uso en la terapia de reemplazo en pacientes con agammaglobulinemia, la IVIG ha mostrado utilidad terapéutica en numerosas enfermedades, sin embargo su utilidad ha sido poco documentada puesto que existen escasos estudios randomizados doble ciego placebo controlado que permitan establecer este medicamento como indicación terapéutica.

Durante estos últimos años su utilización ha aumentado, en gran medida gracias a los avances en los procesos de manufacturación de los productos comerciales que la convierten en un medicamento seguro, la mayor comprensión de sus mecanismos de acción y a la baja tasa de reacciones adversas asociadas a su uso.

Sin embargo es un medicamento con un alto costo y cuya eficacia en algunas patologías no están bien definida. Los mecanismos de acción son complejos e involucran mecanismos anti-infectivos y antiinflamatorios/inmunomoduladores.

Se requiere de investigación adicional para comprender con mayor exactitud los mecanismos más importantes de acción en modelos in vivo asociado a una mayor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad para así poder seleccionar con mayor exactitud los pacientes que realmente se beneficiarán con su uso.

Fuente del articulo: https://sochire.cl/wp-content/uploads/2021/09/r-398-1-1343744482.pdf.

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