¿Sabía que los cerebros de los niños con PANDAS y PANS pueden inflamarse debido a una infección periférica? En esta entrada de blog, compartiremos los hallazgos más recientes de la investigación sobre el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades, que han sido posibles gracias a las generosas donaciones de las familias de la Red PANDAS. Esta ciencia muestra la importancia de un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado para prevenir el daño cerebral progresivo en esta población compleja de pacientes.

Fuente: Looking at the Brain of PANDAS and PANS Children

¿Qué son PANDAS y PANS?

Los trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos asociados a infecciones por estreptococo (PANDAS) y el síndrome neuropsiquiátrico de inicio agudo pediátrico (PANS) son un grupo de enfermedades autoinmunes o trastornos autoinflamatorios que afectan al sistema nervioso central (SNC). Estos trastornos se desencadenan por infecciones, ya sean bacterianas, virales o fúngicas, que ocurren cuando el sistema inmunológico del cuerpo ataca inapropiadamente al tejido cerebral sano, provocando síntomas neurológicos y/o psiquiátricos. Las respuestas postinfecciosas en PANDAS y PANS afectan principalmente a la región del cerebro conocida como los ganglios basales, que son un grupo de estructuras interconectadas dentro del cerebro que están asociadas con funciones de regulación como el movimiento motor, el cognitivo y el emocional, y el aprendizaje procedimental. Como consecuencia, PANDAS y PANS se caracterizan principalmente por un inicio brusco de movimientos anormales y/o síntomas psiquiátricos.

¿Cómo las infecciones bacterianas o virales periféricas causan inflamación cerebral?

Las bacterias o los virus periféricos pueden causar inflamación cerebral de varias formas. Una de ellas es mediante la producción de toxinas o antígenos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), que es una capa protectora que separa el cerebro del torrente sanguíneo. Otra forma es mediante la activación de células inmunitarias llamadas linfocitos T, que pueden reconocer a los antígenos como extraños y producir anticuerpos para combatirlos. Sin embargo, en algunos casos, estos anticuerpos pueden confundir al tejido cerebral sano con el antígeno y atacarlo, causando daño e inflamación. Este fenómeno se conoce como mimetismo molecular o reacción cruzada. Además, la activación de los linfocitos T puede liberar sustancias químicas llamadas citoquinas, que pueden alterar el funcionamiento normal de las células cerebrales y provocar cambios en el comportamiento y el estado de ánimo.

¿Cómo funcionan las bacterias o los virus periféricos?

Las infecciones causan inflamación cerebral. La exposición repetida a un agente infeccioso, como el grupo A Streptococcus o el grupo A estreptococo, o virus como COVID-19, hacen que el cuerpo lance una respuesta inmune contra el agente infeccioso. El cuerpo produce anticuerpos para combatir la infección invasora. Sin embargo, en ciertos pacientes, esta respuesta inmune conduce a la producción de anticuerpos anormales, conocidos como autoanticuerpos, que atacan las propias células cerebrales sanas del huésped. Cómo estos autoanticuerpos entran en el cerebro no se entiende bien. Investigaciones recientes en ratones y niños con PANDAS pueden dar una respuesta.

¿Qué son los linfocitos Th17 y Th1?

Los linfocitos Th17 y Th1 son células inmunitarias proinflamatorias que se generan para combatir la infección bacteriana. Sin embargo, en muchas enfermedades autoinmunes, estas células pueden causar una respuesta inmunitaria mal dirigida que se dirige a las propias células sanas del huésped. Estudios de investigación en ratones sugieren que los linfocitos Th17 pueden viajar a lo largo de los nervios que detectan el olor, llamados nervios olfativos, desde la nariz hasta el cerebro. Una vez en el cerebro, las células Th17 liberan citocinas inflamatorias que son importantes para la comunicación de las células inmunitarias. Estas citocinas también estimulan a las células inmunitarias especializadas del SNC llamadas microglías, que liberan sus propias citocinas inflamatorias. Además de la activación microglial, los linfocitos Th17 liberan dos citocinas proinflamatorias llamadas IL-17A y GM-CSF.

¿Qué causa el daño de la barrera hematoencefálica?

Estas citocinas inflamatorias causan que la barrera hematoencefálica o BBB se rompa de dos maneras. Primero, dañan las proteínas de unión estrecha o TJ de las células endoteliales. Las proteínas TJ unen a las células endoteliales de la BBB entre sí y evitan el transporte de moléculas desde la sangre al cerebro. La segunda forma en que las citocinas rompen la BBB es aumentando la transcitosis o el transporte de moléculas dentro de las células endoteliales y hacia el cerebro.

El BBB es un límite semipermeable altamente selectivo de células especializadas conocidas como células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos del cerebro y evitan que las moléculas en circulación en la sangre entren indiscriminadamente en el cerebro.

¿Cómo es esto relevante para PANDAS y PANS?

El daño a las uniones estrechas y el aumento de la transcitosis endotelial permiten que los posibles autoanticuerpos que circulan en la sangre entren en el cerebro, donde pueden causar más daño.

Un trabajo reciente de la Universidad de Yale con niños con PANDAS y PANS ha demostrado que, una vez que estos autoanticuerpos cruzaron el BBB, atacan a un grupo de neuronas en los ganglios basales llamadas interneuronas colinérgicas, que son importantes para el movimiento y el estado de ánimo. Además, un trabajo desde la Universidad de Oklahoma ha sugerido que estos anticuerpos interactúan con los receptores de dopamina en los ganglios basales, provocando su activación anormal y causando trastornos del estado de ánimo y del movimiento. Estudios recientes en el modelo de ratón han demostrado además que el bloqueo de la función IL-17A no impide la entrada de linfocitos Th17 en el cerebro. Sin embargo, este tratamiento es muy efectivo en el bloqueo de la activación de la microglía y la prevención del daño a la barrera hematoencefálica, lo que mejora los resultados de la enfermedad. Por lo tanto, las terapias que apuntan a IL-17A pueden resultar beneficiosas en los niños que sufren de PANDAS y PANS.

Estudios humanos han identificado que un conjunto de citocinas proinflamatorias están altamente elevadas en niños con PANDAS y PANS en la fase aguda de la enfermedad. Además, estas citocinas proinflamatorias son capaces de descomponer el BBB en experimentos de investigación. Esto implica que potencialmente pueden desencadenar el rompimiento del BBB en pacientes.

Este es el primer estudio que ha identificado a los linfocitos Th17 y a las citocinas IL-17A y GM-CSF como actores importantes en provocar la ruptura del BBB después de infecciones repetidas por estreptococos del grupo A en ratones. Estudios adicionales están actualmente en marcha para examinar el papel de las células Th17 u otras células inmunitarias en humanos que sufren de PANDAS y PANS. Para mejorar el diagnóstico de estos trastornos del SNC, es imperativo desarrollar biomarcadores que se puedan usar para probar la enfermedad. Estas pruebas pueden variar desde análisis de sangre, pruebas de citocinas inflamatorias en líquido cefalorraquídeo y herramientas de imagen mejoradas con contraste dinámico por resonancia magnética para detectar la ruptura del BBB durante los brotes de la enfermedad. Terapias existentes que apuntan a IL-17A ya han sido desarrolladas y están siendo utilizadas para tratar ciertas enfermedades autoinmunes. Estas terapias pueden demostrar ser beneficiosas en los niños que sufren de PANDAS y PANS.

Los resultados de los estudios de la boca indican que hay una comunicación previamente no descubierta entre el SNC y la inmunidad celular adaptativa a las infecciones. Esto puede ayudar a comprender cómo se desarrollan otros trastornos autoinmunes del SNC, como la corea de Sydenham, una enfermedad relacionada con PANDAS y PANS, la esclerosis múltiple, la encefalitis por NMDAR y el COVID prolongado. Adicionalmente, estos hallazgos apoyan la necesidad de identificación temprana de los casos de PANDAS y PANS y el papel crítico de la inmunidad.

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