Genética de celiaquía completa, Calderón

Test para detectar la predisposición genética a desarrollar celiaquía. La enfermedad celíaca (EC) es una de las enfermedades más frecuentes en la población caucásica, con una prevalencia de entre 1:100 y 1:500 en Europa y Norte América. Es una enfermedad de naturaleza autoinmune y a su desarrollo contribuyen:

Factores genéticos (sistema HLA, otros genes candidatos en estudio).
Factores ambientales, como el consumo de gluten.
Factores inmunológicos.

Muchas personas con enfermedad celíaca no saben que la padecen. Hay dos tipos de análisis que pueden ayudar a diagnosticarla: Las pruebas serológicas: se trata de un análisis de sangre en el que se buscan niveles elevados de ciertos anticuerpos ponen de manifiesto una reacción inmunitaria desencadenada tras el consumo de gluten. Estas pruebas tienen un alto valor predictivo positivo, pero un bajo valor predictivo negativo. Es decir, que un resultado negativo no descarta totalmente la existencia de una celiaquía. Esta circunstancia mejora cuando el paciente lleva una dieta con gluten y empeora considerablemente si lleva una dieta libre de gluten. Por este motivo, es importante realizar este tipo de prueba antes de iniciar una dieta sin gluten. Para descartar la enfermedad celíaca pueden usarse pruebas genéticas capaces de detectar los haplotipos relacionados con la celiaquía. Se trata de un análisis que se puede realizar en saliva o mucosa bucal. El 95% de los celíacos poseen los haplotipos de riesgo DQ2 o DQ8, siendo el mayoritario DQ2 (90%-95%). Recientemente, tras la realización de numerosos estudios familiares, también se ha atribuido un mayor riesgo de desarrollar la EC a los haplotipos DQ7 y DQ9. El 30% de la población sana presenta alguno de estos haplotipos, por ello el tipado genético de HLA-DQ tiene un excelente valor predictivo negativo. Es decir, que un resultado negativo en este test descarta prácticamente la existencia de EC e, incluso, la posibilidad de desarrollarla a lo largo de la vida, pero un resultado positivo únicamente nos informa sobre la predisposición genética a desarrollarla en algún momento de la vida.

El gluten es el nombre general que se le da a una proteína que se encuentra presente en diversos tipos de cereales, desde aquellos más comunes como el trigo, la cebada, la avena y el centeno hasta la escanda, el triticale, la espelta, el farro y el kamut. Entre sus funciones está la de actuar como elemento aglutinante en las masas de pastelería y panadería, contribuyendo a la unión del resto de ingredientes y de las moléculas de agua que contienen, y logrando una consistencia firme.

¿Qué es la celiaquía?

La enfermedad celiaca, también conocida como celiaquía o enteropatía sensible al gluten, es una enfermedad de naturaleza autoinmune desarrollada en personas genéticamente predispuestas y en la que uno de los principales desencadenantes es el consumo de gluten. Se caracteriza por una inflamación de la mucosa del intestino delgado.

Esta enfermedad digestiva y genética causa lesiones en el intestino delgado y provoca que se altere la absorción de nutrientes que contienen los alimentos, además de condicionar una alteración de la permeabilidad de la mucosa intestinal. Todo ello puede ser el origen de la aparición de síntomas, tanto digestivos como extradigestivos.

Según las actuales estimaciones, la enfermedad celiaca afecta a entre el 1 y el 2 por ciento de la población a lo largo de su vida. Afecta tanto a niños como adultos de todas las edades. La relación mujer/varón es de 2/1.

Existe una alteración que cursa con una respuesta patológica frente al consumo de gluten en la que no se manifiestan los patrones analíticos de la celiaquía. Es decir, que los resultados de la biopsia intestinal no son compatibles de los de la celiaquía y tanto las pruebas para valorar los marcadores genéticos como los serológicos proporcionan resultados negativos. A esta alteración se le denomina sensibilidad al gluten no celiaca y es muy probable que sea consecuencia de un proceso de hipersensibilidad, ya sea del tipo I, III o IV, frente al gluten.

Implicación genética en la celiaquía.
Más del 90% de los pacientes celíacos presentan el heterodímero proteico HLA DQ2, ya sea codificado por los alelos HLA DQA1*05 y DQB1*02 en posición cis (haplotipo DQ2.5), más común en el centro y norte de Europa, o en posición trans (combinación de los haplotipos DQ7.5 [alelos DQA1*05 y DQB1*03:01] y DQ2.2 [alelos DQA1*02 y DQB1*02]), más frecuente en la cuenca mediterránea. El resto muestra el segundo heterodímero de riesgo, HLA DQ8 (codificado por los alelos DQA1*03 y DQB1*0302), o son portadores de uno de los alelos del HLA DQ2 por separado, DQB1*02 (como parte de la molécula DQ2.2) o DQA1*05 (en la molécula DQ7.5). Por otro parte, existen algunas publicaciones que atribuyen riesgo a padecer enfermedad celíaca (EC) al heterodímero HLA DQ9, en concreto DQ9.3 (alelos DQA1*03 y DQB1*0303), pero aún no ha sido bien establecida su relación con la enfermedad. El estudio genético de HLA puede realizarse mediante diferentes aproximaciones como se describe más abajo. Además de conocer los haplotipos de riesgo que pueda tener el paciente, es interesante conocer la carga genética (1 ó 2 copias) de DQB1*02 (DQ2) y DQB1*0302 (DQ8). La interpretación de los resultados del estudio genético en un individuo permite establecer varios grupos de riesgo en función de los alelos que posee. Se atribuye el riesgo mayor a los portadores del heterodímero DQ2 con dos copias del alelo DQB1*02, como son los homocigotos DQ2.5/DQ2.5 y los heterocigotos DQ2.5/DQ2.2; disminuyendo el riesgo en los portadores de una sola copia del alelo DQB1*02 y en los homocigotos HLA DQ8 (DQ8/DQ8). La presencia aislada del alelo DQA1*05 no permite descartar la EC, aunque sí puede excluirse en aquellos genotipos sin ningún alelo de riesgo. El 30% de la población sana presenta alguno de estos haplotipos, por ello el tipado genético de HLA-DQ debe emplearse como apoyo al diagnóstico de la EC, y tiene un alto valor predictivo negativo, permitiendo la exclusión de la enfermedad con un 99% de certeza.

¿En qué consiste esta prueba (Tipaje completo HLA-DQA1/DQB1.)?
Detección de todos los tipos de DQ, los relacionados con EC (DQ2.5, DQ2.2, DQ7.5, DQ8) y los no relacionados actualmente (por ejemplo DQ5, DQ6, etc). Al estudiar todos los posibles haplotipos codificados por los genes DQA1 y DQB1, esta prueba es capaz de identificar la carga genética de todos los DQ implicados en EC.

¿Para qué personas está indicado este estudio?
Tradicionalmente el diagnóstico de la EC pasaba por una biopsia intestinal cuando se detectaban anticuerpos IgA antitransglutaminasa positivos. En la reunión de la ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) convocada en 2012, se propuso un nuevo esquema diagnóstico que incluye como primera opción el tipado HLA en pacientes asintomáticos pero con riesgo de padecer la enfermedad. En los niños/adolescentes con síntomas y anticuerpos IgA antitransglutaminasa positivos con un valor alto, se propone el tipado HLA y si resulta positivo, se confirma la EC sin necesidad de biopsia.

Estaría justificado o sería interesante la realización de un test genético a las personas que cumplan alguno de los requisitos siguientes:

En pacientes con diagnóstico incierto de EC.
En personas asintomáticas pero pertenecientes a grupos de riesgo: familiares de primer grado de un celíaco; afectados por diabetes tipo I, tiroiditis autoinmune, Síndrome de Down, Síndrome de Turner, Síndrome de Williams, deficiencia aislada de IgA, hepatitis autoinmune, dermatitis herpetiforme, ataxia cerebelosa, psoriasis, vitíligo y alopecia areata, hipoplasia del esmalte dentario, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Fjögren, todas ellas por la importante asociación entre estas patologías y la EC.
En niños, si la EC puede ser diagnosticada sin necesidad de recurrir a una biopsia.
En parejas con problemas de infertilidad idiopática o abortos de repetición.
Para excluir EC en pacientes que presentan Sensibilidad al Gluten (cuando el paciente es negativo para HLA de riesgo, se excluye la EC). La sensibilidad al gluten es una patología recientemente considerada cuyos síntomas solapan con la EC pero los afectados presentan anticuerpos y biopsia negativos. Se cree que es una reacción del cuerpo ante el gluten no autoinmune, distinta a la que se produce en la EC.