Autismo, Intestino y Cerebro: la conexión que explica la salud mental

El intestino es considerado el órgano inmunitario principal del adulto, pues en él se encuentra la mayor parte de las células inmunocompetentes del organismo, sumado a que se ha comprobado que también es el segundo en número de neuronas. Este descubrimiento dio lugar a la denominación de eje intestino-cerebro,

La microbiota es el conjunto de microorganismos que habitan el cuerpo humano, y la composición de este grupo no es casual; A su vez, el término microbioma abarca los genomas de todos los microorganismos de un entorno determinado. Este complejo ecosistema se caracteriza por una complicada red de interrelaciones positivas y negativas que impactan significativamente en la salud del huésped.

Los microorganismos coexisten en varias áreas del cuerpo humano, desde la piel, pasando por la boca, el tracto respiratorio superior, el canal auditivo y la vagina. Sin embargo, el 90% de todos los microorganismos colonizan las secciones iniciales del intestino delgado y grueso. Muchos estudios indican que el número de microorganismos que habitan en un macroorganismo supera diez veces el número de sus células.

La microbiota está compuesta no solo por bacterias, sino también por hongos, virus y algunos protistas. Un elemento esencial de la microbiota intestinal son también los microorganismos que pertenecen a un reino separado de organismos vivos, las arqueobacterias. Estos microorganismos se encuentran en una amplia variedad, a menudo en ambientes extremos, bajo condiciones estrictamente anaeróbicas, obteniendo energía a partir de la transformación de compuestos inorgánicos u orgánicos simples.

Debido a las condiciones de pH variables en las diferentes partes del tracto gastrointestinal (GI), las condiciones de oxígeno, el acceso a nutrientes y también la peristalsis intestinal varía, y las secciones del GI son colonizadas por microorganismos específicos en consecuencia de éstos factores. Cualquier alteración en la composición y calidad de las comunidades microbianas individuales puede tener graves consecuencias para la salud. Un ejemplo característico y bastante claro que ilustra estos trastornos es el SIBO.

El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (SIBO, por sus siglas en inglés) se produce cuando hay un aumento anormal de toda la población bacteriana en el intestino delgado, en particular de los tipos de bacterias que no se encuentran comúnmente en esa parte del tubo digestivo.

Entre las funciones del microbioma intestinal podemos mencionar:

• Mantiene el buen funcionamiento de los intestinos.
• Regula un pH adecuado.
• Sostiene un peristaltismo intestinal adecuado.
• Promueve un ritmo regular de evacuación intestinal.
• Digiere los alimentos mediante la secreción de enzimas digestivas o la conversión de nutrientes complejos en compuestos orgánicos más simples y el metabolismo de las grasas.
• Ayuda en la absorción de los alimentos digeridos. 
• Sintetiza las vitaminas, principalmente las del grupo B.
• Producen ácidos de cadena corta (AGCC) a través de la fermentación anaeróbica de carbohidratos no digeribles (principalmente fibra dietética), que son la principal fuente de energía para una célula epitelial del colon (colonocitos).
• Producen ácido butírico el cual desempeña el papel más importante en la nutrición de los colonocitos, al mismo tiempo que es un factor importante en la estimulación de su crecimiento y diferenciación. 
• Neutraliza toxinas y compuestos cancerígenos.
• Crean la barrera intestinal, protegiendo así al macroorganismo contra la penetración de factores patógenos. 

Cabe señalar que la microbiota intestinal afecta significativamente la actividad y el funcionamiento del sistema inmunitario, es un inmunomodulador, es decir regula los niveles de citoquinas a través de la interacción con el tejido linfático del tracto digestivo y se considera el órgano linfático más grande del cuerpo humano.

Algunos estudios han evidenciado en los casos del trastorno depresivo mayor (TDM), la esquizofrenia (SCZ) y el trastorno bipolar (BD), después de compararlos con los controles, se observó diferencias en la composición (β-diversidad) de la microbiota. Dichos estudios incluyen experimentos con ratones libres de gérmenes (GF) criados en condiciones completamente estériles, sin microbiota intestinal, investigaciones con el uso de probióticos y antibioticoterapia, estudios sobre el uso del trasplante de microbiota fecal (TMF) y el uso de investigaciones infecciosas.

La conexión entre la MI y el sistema nervioso central (SNC) es a través de la comunicación bidireccional y comienza durante la vida intrauterina, se ve afectado por muchos factores intrínsecos y extrínsecos, como el parto vaginal/cesárea, los hábitos de vida, los arreglos de vida (urbanos o rurales), la ingesta de alimentos y medicamentos, y el reloj circadiano del huésped.

El factor crítico para la formación de la microbiota que afecta la colonización del tracto gastrointestinal por parte de los recién nacidos es el modo de parto. Durante las últimas décadas, a pesar de la falta de recomendaciones médicas, el número de cesáreas (CS) en todo el mundo ha aumentado. 

Los estudios han demostrado que la composición de la microbiota intestinal en los partos vaginales (VD) parece ser similar a la de la microbiota vaginal materna: predomina Lactobacillus, seguida de Senathia spp. y Prevotella, la mayoría de las cuales son bacterias anaeróbicas. 

El SC conduce a un desequilibrio de la microbiota intestinal infantil y a una disminución de la diversidad. Debido a la falta de oportunidades de encuentro con la microbiota vaginal materna, pero sí un amplio encuentro con el entorno hospitalario y la piel de la madre son los que constituyen su primer contacto. Como resultado, se han encontrado patógenos (Enterococcus, Enterobacter y Klebsiella) del entorno hospitalario en sus intestinos.

Los estudios han observado que la microbiota intestinal del lactante liberado por CS contiene una menor abundancia de Bifidobacterias, Bacteroides, Staphylococcus, Corynebacterium y un Propionibacterium spp. Se encontró una mayor cantidad de Lactobacillus, Prevotella, Sneathia spp. y Clostridium difficile en comparación con los niños VD. Cabe mencionar que una alta abundancia de C. difficile podría causar disbiosis y un mayor riesgo de desarrollar obesidad.

Existe una conexión bidireccional entre el intestino y el cerebro se basa en vías metabólicas, endocrinas, neuronales e inmunológicas. Incluye el nervio vago, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), la producción de metabolitos bacterianos, mediadores inmunes y señalización entero-endocrina.

El eje cerebro-intestino, se comunica a través del sistema nervioso autónomo (AUN), principalmente el nervio vago. La investigación ha revelado que el 90% de los impulsos dentro del eje cerebro-intestino se transmiten centrípetamente, es decir, desde los intestinos al cerebro, y solo el 10% centralmente. Según muchas observaciones, se ha comprobado que después de la vagotomía, los intestinos continúan funcionando correctamente.

Una vía importante a tomar en cuenta es que las bacterias intestinales producen numerosas sustancias como el ácido γ-aminobutírico (GABA) (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp.), la acetilcolina (Lactobacillus spp.), la serotonina (Escherichia spp., Candida spp., Enterococcus spp.), la dopamina (Bacillus spp.) o la noradrenalina (Bacillus spp., Saccharomyces spp.).

Estas sustancias están involucradas no solo en la comunicación dentro de la microflora intestinal, sino también en los efectos sistémicos y periféricos que sostienen el correcto funcionamiento del cerebro.

La microbiota intestinal también influye en el nivel y el metabolismo del ácido glutámico (glutamato), uno de los principales estimulantes del SNC. El ácido glutámico se sintetiza en las células gliales. El receptor más importante del sistema glutamatérgico es el receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA) [108]. En condiciones fisiológicas, el ácido glutámico es la base del aprendizaje y la memoria.

Por lo tanto, se ha aplicado ampliamente para tratar los trastornos de la memoria y el agotamiento nervioso. Pero debemos destacar que todo en exceso en perjudicial, y la hiperproducción de este ácido provoca una sobreactivación de los receptores glutamatérgicos y, en consecuencia, daña las neuronas. Tanto la glutamina como el ácido glutámico se convierten en GABA, el principal neurotransmisor inhibidor, en otras vías metabólicas.

Otro de los productos importantes a mencionar es la síntesis de serotonina, comúnmente conocida como la «hormona de la felicidad». La deficiencia de serotonina en el SNC es uno de los factores que causan depresión, tristeza, apatía y ansiedad. En el cuerpo, la serotonina se produce en el tracto digestivo, el sistema nervioso y el sistema inmunológico.

En el tracto gastrointestinal, se produce inclusive hasta el 95% de la serotonina, la cual es producida por las células enterocromatofílicas (CEC) de la mucosa, los microorganismos que forman parte de la microbiota intestinal y las neuronas de los plexos nerviosos de las capas submucosas y musculares del intestino. Del otro 5%, un 3% de la serotonina se produce en los trombocitos y el 2% en la glándula pineal.

La función principal de la serotonina en el sistema nervioso es la neurotransmisión, donde las neuronas serotoninérgicas juegan un papel crucial en la regulación del dolor, el sueño, los cambios de humor y también en los procesos de memoria. Los estudios también demostraron que la bacteria intestinal Bifidobacterium infantis afecta el nivel y el metabolismo del triptófano, aumentando así su nivel en el cuerpo.

Otro factor a tomar en cuenta que conduce a la respuesta inflamatoria sistémica es el aumento de la permeabilidad intestinal, también conocido como síndrome del intestino permeable (LGS).

Por lo que  las alteraciones de la microbiota intestinal dentro del tracto gastrointestinal, el daño a los enterocitos, un debilitamiento de las conexiones estrechas entre enterocitos, pero también el estrés con los aumentos de los niveles de cortisol, todo esto desempeña un papel particularmente importante en la fisiopatología de la depresión.

Como resultado del desarrollo de este síndrome, la translocación de bacterias gramnegativas que contienen lipopolisacáridos (LPS) provoca una sobreactivación del sistema inmune.

Lo que ocasiona un aumento en producción y por ende en la concentración de citoquinas proinflamatorias, cuyo exceso es destructivo para las células huésped, incluidas las células del SNC. Todo esto conduce a la inflamación general del organismo, por lo que se sostienen las hipótesis de que éstas afectaciones influyen en el desarrollo de trastornos afectivos.

Autismo (TEA)

Una de las enfermedades del neurodesarrollo más importantes y peligrosas relacionadas con la composición de la microbiota gastrointestinal es el trastorno del espectro autista (TEA). Según los reportes de la Red de Monitoreo de Autismo y Discapacidades del Desarrollo (ADDM, por sus siglas en inglés) del CDC, aproximadamente 1 de cada 44 niños en los Estados Unidos ha sido diagnosticado con TEA.

Algunos estudios indicaron factores genéticos, otros estudios anomalías gastrointestinales, inflamación u otros factores individuales y externos (por ejemplo, exposición pre y postnatal, estrés, microbiota gastrointestinal o dieta), aunque ninguno de ellos es capaz de dilucidar absolutamente este trastorno.

Trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

Un trastorno común del neurodesarrollo es el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), que afecta a 6 millones de niños de 3 a 17 años. Clínicamente se manifiesta con ciertos patrones en los que figura la dificultad para mantener la atención y en un comportamiento repentino e inesperado.

Los genes de los receptores de dopamina DRD4 y DRD5 y los transmisores de dopamina y serotonina se consideran los principales factores etiológicos de esta enfermedad. 

Pero cada vez hay más pruebas que indican la conexión con el eje microbioma-intestino-cerebro. En estudios del microbioma los resultados revelaron diferencias en los taxones de la composición de la microbiota, donde en los casos de TDAH, el filo Actinobacteria fue más abundante (por ejemplo, Bifidobacterium), mientras que la abundancia de Firmicutes disminuyó.

Curiosamente, el mismo estudio reveló que el microbioma de los casos de TDAH muestra una capacidad más notable para producir ciclohexadienil deshidratasa (CDT), que está involucrada en la síntesis del precursor de la dopamina (fenilalanina).

La ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 también es significativa, en particular, el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido eicosapentaenoico (EPA), ya que ambos son esenciales para la fluidez adecuada de la membrana, la neurotransmisión y la función de los receptores.

En un estudio basado en modelos animales masculinos de TDAH, los individuos nutritivos con una dieta enriquecida en ácidos grasos poliinsaturados omega-3 causaron una disminución de la impulsividad y una mejora de la concentración.

Esquizofrenia

La esquizofrenia es un trastorno multifactorial que involucra deficiencias emocionales, ocupacionales y cognitivas. Debido a enfermedades cardiovasculares, metabólicas e infecciosas, los adultos corren el riesgo de muerte prematura por esta enfermedad. Para las personas en los Estados Unidos, se estima que el promedio de vida potencial perdida es de 28.5 años entre los que padecen esquizofrenia.

Los estudios demostraron tres dimensiones diferentes determinadas como síntomas positivos (alucinaciones y pérdida de contacto con la realidad), síntomas negativos (disminución de la motivación y retraimiento) y debilidad cognitiva (eficiencia limitada en comparación con los controles).

El aumento de la transmisión dopaminérgica en la parte mesolímbica como la inhibición de la transmisión glutamatérgica juegan un papel importante en la patogénesis de los síntomas positivos, por lo que la no regulación o hiperregulación de este sistema por parte del eje intestino-cerebro puede afectar la prevalencia de los síntomas positivos.

Trastorno bipolar

Otra enfermedad mental grave es el trastorno bipolar (TB), una enfermedad crónica y recurrente caracterizada por la reaparición de episodios hipermaníacos o episodios depresivos posteriores, con algunos síntomas similares a los de la esquizofrenia.

A nivel mundial, se estimó que entre 2017 y 2019, 46 millones de personas padecían trastorno bipolar, siendo los neozelandeses el porcentaje más significativo.

La modificación de la composición de la microbiota intestinal de los pacientes está relacionada con la disbiosis y la progresión de la enfermedad.

Según estudios que consideraron la diversidad del microbioma intestinal, una mayor cantidad de Coriobacteriaceae se asoció con un nivel elevado de colesterol, y un mayor nivel de Lactobacilos contribuye al desarrollo de obesidad.

La baja cantidad de Faecalibacterium, una bacteria intestinal autóctona, también pudo correlacionarse con la enfermedad.

En los pacientes diagnosticados con trastorno bipolar, el número de Clostridiaceae involucrada en la fermentación de los carbohidratos que conducen a la producción de ácidos grasos de cadena corta fue cuatro veces menor que en el grupo control.

Psicobióticos, un nuevo enfoque

La microbiota intestinal es una diana modificable con potencial de modificación epigenética y, por lo tanto, podría utilizarse para tratar y mejorar los síntomas de los trastornos psiquiátricos.

El eje microbiota intestino-cerebro puede modificarse con ciertos prebióticos, es decir con una modificación de la dieta con alimentos ricos en fibra no digerible, probióticos (bacterias vivas), antibióticos para controlar el sobrecrecimiento de ciertas colonias, simbióticos (combinaciones de prebióticos y probióticos), postbióticos (productos de fermentación bacteriana como los ácidos grasos de cadena corta) y trasplante de microbiota fecal (TMF). 

Todos estos enfoques podrían considerarse como psicobióticos potenciales, ya que se sugiere que mejoran la salud mental a través de sus propiedades modificadoras de la microbiota.

Uno de los principales determinantes de la composición de la microbiota intestinal son los prebióticos y la dieta. Las dietas de origen animal y vegetal provocan cambios drásticos en la microbiota intestinal en cuestión de días.

Ciertos estilos dietéticos, como la dieta mediterránea, la cual posee alto contenido en alimentos de origen vegetal y fibra que promueven el crecimiento de bacterias beneficiosas. 

Algunos suplementos dietéticos, como los ácidos grasos omega-3, se utilizan en el tratamiento de trastornos depresivos, pero la mayoría de los suplementos dietéticos aún carecen de evidencia científica. Además, los complementos alimenticios probióticos se han probado ampliamente como tratamiento complementario para los trastornos psiquiátricos.

Por lo que gracias a todos estos hallazgos y con los futuros estudios, es probable que el área de la nutrición y la salud intestinal se conviertan en un componente importante en el modelo de tratamiento biopsicosocial en psiquiatría, pediatría y medicina general.

Por lo tanto, el campo en evolución de la psiquiatría nutricional debe integrarse en la práctica clínica para tratar y prevenir los trastornos psiquiátricos, así como las comorbilidades metabólicas.

Referencias

Probiotics and the Microbiota-Gut-Brain Axis: Focus on Psychiatry – PMC (nih.gov)

The Gut-Brain Axis: How Microbiota and Host Inflammasome Influence Brain Physiology and Pathology – PMC (nih.gov)

The Microbiota-Gut-Brain Axis | Physiological Reviews (physiology.org)

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