La infección y la inflamación en el daño cerebral fetal

Fuentes:

Infecciones y desarrollo cerebral – PMC (nih.gov)

Neuroinflamación y estrés oxidativo en la patogénesis del trastorno del espectro autista – PMC (nih.gov)

Inflamación cerebral durante el período concepcional

El desarrollo y la maduración del cerebro humano ocurren a lo largo del período fetal y están modulados por un conjunto de interacciones complejas entre varios receptores de señalización, factores genéticos/epigenéticos e influencias ambientales. Las principales etapas del desarrollo durante el período gestacional son las siguientes: neurulación primaria (semanas 3-4), desarrollo prosencéfalo (meses 2-3), proliferación neuronal (meses 3-4), migración neuronal (meses 3-5), organización neuronal (período postnatal de 5 meses) y mielinización. 

Por ejemplo, las anomalías en la neurulación primaria pueden dar lugar a defectos del tubo neural, mientras que las anomalías de la organización neuronal pueden conducir a un retraso mental. El objetivo principal de este artículo es examinar el papel que desempeñan la infección y la inflamación en el daño cerebral fetal y la alteración de la función neurocognitiva más adelante en la vida.

Múltiples estudios epidemiológicos y retrospectivos llevados a cabo por el Departamento de Neurociencia y Biología Celular de la Universidad de Osaka, Japón, han demostrado una asociación entre las infecciones maternas, generalmente definidas, y el desarrollo de enfermedades cognitivas y psiquiátricas en la descendencia.

A pesar del importante enfoque de salud pública en el autismo, pocos en la comunidad científica se dan cuenta de sus posibles orígenes en la infección intrauterina (IIU), aunque la evidencia existente es débil. En un estudio del Registro Médico de Nacimientos de Dinamarca desde enero de 1980 hasta diciembre de 2005, se registraron más de 1,6 millones de nacimientos para el ingreso prenatal materno por una enfermedad infecciosa. 266 madres (0,7%) fueron ingresadas por algún tipo de infección, y 156 de los neonatos nacidos de esas madres fueron diagnosticados con trastornos del espectro autista (TEA) en seguimiento psiquiátrico. 

Este estudio es particularmente útil porque siguió a un gran número de pacientes e informó sobre los diagnósticos realizados por médicos capacitados, lo que teóricamente agrega objetividad al informe de la exposición y los resultados en esta cohorte.

La implicación es que la infección intrauterina puede causar vulnerabilidad en el ambiente cerebral fetal que puede causar una susceptibilidad a la aparición posterior de una enfermedad psiquiátrica o del neurodesarrollo.

Otra forma muy concreta en que los datos respaldan el vínculo entre la infección y el daño cerebral es a través de ciertas anomalías anatómicas observadas en los cerebros de individuos infectados con ciertas bacterias y virus. Sin embargo, es importante destacar que estos hallazgos no son necesariamente específicos de la infección intrauterina y los efectos cerebrales fetales, lo que hace que estas asociaciones sean tenues, en el mejor de los casos.

Podemos mencionar las infecciones por citomegalovirus (CMV) que se asocian con pseudoquistes, microcefalia, quistes subependimarios, ventriculomegalia, hipoplasia cerebelosa, cuerpo calloso hipoplásico, lisencefalia y polimicrogiria, y calcificaciones periventriculares que conducen a necrosis y calcificaciones. 

Si bien tanto la infección primaria materna como la reactivación del CMV en el embarazo pueden causar infección fetal, aproximadamente entre el 10% y el 20% de los recién nacidos de madres que tienen una infección primaria por CMV tienen retrasos en el desarrollo neurológico y pérdida auditiva neurosensorial en la infancia.

Otros de los virus que causan inflamación cerebral son los enterovirus se asocian con la hidrocefalia; y el virus de la coriomeningitis linfocítica puede provocar diversas anomalías en la estructura cerebral, como microcefalia, calcificaciones periventriculares, paquigiria, quistes e hidrocefalia, así como anomalías estructurales y funcionales del ojo.

Las citoquinas: la bandera de alerta

Las infecciones activan las vías inflamatorias, provocando la liberación de diversos biomarcadores proinflamatorios como citoquinas, interleucinas entre otras moléculas. Esta respuesta inflamatoria puede medirse en el contexto del embarazo a través de:

• Cambios histológicos:
  • Evidencia microscópica de infección en el líquido amniótico o el cordón umbilical
  • Fiebre.
  • Taquicardia fetal o materna.
  • Dolor a la palpación en el fondo uterino

Todos estos indicadores de infección y procesos inflamatorios también se han asociado con resultados neurológicos adversos. Tales estudios proporcionan más evidencia para la teoría de que la infección materna durante el embarazo puede resultar en daño cerebral fetal mediado por inflamación / infección y, por lo tanto, potencialmente alterar la función cognitiva y psicológica más adelante en la vida.

Las citocinas son moléculas producidas por las células implicadas en la vía inflamatoria. Actúan modulando la respuesta inmunitaria uniéndose a los receptores y provocando la liberación de citoquinas adicionales en un mecanismo similar a una cascada.

Las citocinas proinflamatorias pueden causar daño directo a los oligodendrocitos y neuronas a través de la activación de las células microgliales, neurotoxicidad y anomalías neuroconductuales.

Una de las citocinas más estudiadas en el contexto de la infección materna y el desarrollo cerebral es la citoquina proinflamatoria, IL-6. La interleucina 6 está involucrada en la supervivencia de varias neuronas, incluidas las neuronas acetilcolinesterasas positivas, catecolaminérgicas, colinérgicas y dopaminérgicas. También se ha demostrado que la IL-6 puede afectar el mecanismo eléctrico por el cual funcionan Purkinje y la neurona entérica.

En la inflamación, las elevaciones de IL-6, IL-8 y TNF-[alfa] se correlacionan con el desarrollo de parálisis cerebral (PC) y esquizofrenia y autismo. Además, en otros estudios se demostró que los neonatos con respuesta inflamatoria fetal sistémica tienen niveles elevados de IL-6 y sugirió que la IL-6 es un factor de riesgo independiente para la morbilidad neonatal grave.

¿Cuáles pueden ser las complicaciones?

Con respecto a la esquizofrenia, los niveles más altos de la citocina IL-8, medidos en la sangre materna durante el segundo trimestre, son predictivos de la presencia de trastornos del espectro de la esquizofrenia en un estudio anidado de casos y controles. 

Específicamente, en una muestra de 59 madres con 105 muestras de comparación emparejadas para cada categoría de trastorno del espectro de la esquizofrenia, se encontró que el nivel promedio de IL-8 era casi el doble que el medido en las madres cuyos hijos no desarrollaron esquizofrenia. 

Se realizó un estudio donde se informó que los individuos con un diagnóstico de esquizofrenia que habían tenido una exposición previa a niveles séricos elevados de IL-8 materna en el útero habían aumentado el volumen del líquido cefalorraquídeo ventricular, disminuido los volúmenes de la corteza entorrinal izquierda y disminuido los volúmenes cingulados posteriores derechos. 

Por supuesto, se necesita mucha más investigación para conocer la respuesta de las citocinas durante el embarazo y sus posibles efectos posteriores en el cerebro fetal, debido a que la evidencia existente no es específica para la asociar la lesión cerebral fetal y la infección materna.

La corioamnionitis es otro proceso de infección activa que puede afectar el neurodesarrollo, dentro de la cavidad amniótica que también puede inducir una respuesta inflamatoria fetal y afecta hasta al 10% los embarazos. La hipótesis es la abrumadora producción fetal de citoquinas que conduce, entre otros órganos, al daño de las células cerebrales.

El proceso inflamatorio que subyace a la IIU materna es el mecanismo por excelencia de una parte significativa de las lesiones cerebrales perinatales y uno de los principales factores de riesgo de sepsis neonatal. Los estudios que investigan la patogénesis de la cascada de sepsis han revelado que la IL-1 [beta] es el biomarcador que media la lesión cerebral en el útero. El primero provoca la cascada de la coagulación, el reclutamiento de otras interleucinas y la activación de las células T.

El autismo, la esquizofrenia y la Inflamación cerebral

El trastorno del espectro autista, es un trastorno heterogéneo del neurodesarrollo (TND) que causa anomalías generalizadas en la comunicación social, comportamientos repetitivos e intereses restringidos.

La prevalencia del TEA es de 1 de cada 44 (2,27%) pacientes en los EEUU. Se ha informado que la razón de prevalencia de TEA entre hombres y mujeres es de 4:1. Aunque se ha informado que las intervenciones tempranas para el TEA mejoran los síntomas, estas intervenciones se basan en tratamientos sintomáticos, como la terapia cognitivo-conductual.

En el entorno prenatal, la activación inmunitaria materna (MIA), el estrés, la exposición a medicamentos y la desnutrición son factores ambientales bien conocidos que afectan la salud de la descendencia. Estos factores ambientales están altamente asociados con varios TDN y trastornos psiquiátricos, incluidos el TEA, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la esquizofrenia y la depresión.

El estrés oxidativo es un fenómeno que daña las células y otros órganos al producir radicales libres y peróxidos debido a un trastorno del estado redox, es decir un desequilibrio de este estado genera más oxidación dentro de nuestro cuerpo. Estudios reportan que prevenir estos estados de infecciones generan posibilidades de un 12% a un 17% de reducir la incidencia de TEA.

También se sabe que la MIA desregula los genes asociados con el TEA y el neurodesarrollo. Por ejemplo, MIA regula a la baja los genes implicados en la guía axonal, la neurogénesis y el citoesqueleto, mientras que regula al alza los genes implicados en la traducción, el ciclo celular y el daño al ADN. La activación de dichos genes puede generar la aparición de síntomas que son asociados al TEA.

En estudios en animales se ha informado que la MIA inducida por lipopolisacáridos similares a los que poseen bacterias gramnegativas, causa daño vascular agudo en la placenta, junto con hipoxia transitoria y reducción de la proliferación de células progenitoras neurales en el cerebro embrionario del ratón en desarrollo. 

Además, también se ha informado de un número reducido de células positivas para SATB2, PV y TBR1 en la corteza de la embriones de la madre que padece de MIA inducida por LPS, lo que indica anomalías en la lámina cortical y la conectividad en la descendencia de ratones MIA.

Al estar la placenta afectada por citoquinas inflamatorias inducidas por MIA, la inflamación causa necrosis placentaria y pérdida del potencial crecimiento o posibilidades de una restricción de crecimiento intrauterino. Dependiendo de la gravedad de la insuficiencia placentaria serán los síntomas del feto o los síntomas del individuo en su vida. 

Cabe destacar que el mismo deterioro de la barrera placentaria causa deficiencia en el aporte o suministro de nutrientes al feto. Sumado que la función de la barrera placentaria es similar a la de la barrera hematoencefálica por lo que pasan todos los componentes sanguíneos de la madre al hijo sin filtro alguno. 

La barrera placentaria existe por una razón y es proteger al feto, la propia barrera hematoencefálica del feto al no estar madura sino apenas en formación es susceptible. Al contener citoquinas inflamatorias maternas, producirán estrés oxidativo y anticuerpos, en las etapas críticas del desarrollo fetal donde existe esta barrera hematoencefálica inmadura, un cerebro en apenas formación.

El cuerpo humano tiene una manera limitada de funcionar, en lo que respecta a infecciones, estrés e inflamación al estar sometido a estas circunstancias no se desarrolla ni crece adecuadamente, ya que toda la energía estará dirigida en sobrellevar la situación de estrés celular en la que se ve afectado. 

La muerte celular inducida por la inflamación en el cerebro fetal y el estrés oxidativo influyen sustancialmente en el desarrollo del cerebro fetal. De igual manera funciona en los primeros tres años de vida, cualquier agente externo o interno que pueda generar estrés celular, inhibirá su correcto desarrollo y dependerá del agente causal de los daños, ya que tanto en las primeras etapas del período gestacional como lo son el desarrollo del sistema nervioso como posterior al nacimiento, cuando el cerebro es más plástico a los cambios y a la regeneración.

Posterior a los primeros años de vida las células tienden a comportarse más como las células adultas, su período de regeneración y respuesta va ir disminuyendo. Por lo que la atención desde temprana edad, gestacional o porque no preconcepcional puede establecer beneficios significativos para la prevención de muchas enfermedades del neurodesarrollo.

Sin embargo, muchos aspectos relacionados con los efectos de la neuroinflamación en el desarrollo cerebral en la patogénesis del TEA siguen sin estar claros. La implicación de la neuroinflamación en la patogénesis de los TDP se ha discutido recientemente tanto en el campo clínico como en el de la investigación básica, y se ha sugerido que la neuroinflamación es importante no solo en el TEA sino también en otros TDA, como el TDAH.

En los estudios de ratones similares a los que hemos mencionado antes, se ha informado que MIA induce la expresión de la enzima productora de ROS NADPH oxidasa 1 (Nox1) en el cerebro fetal, lo que conduce a comportamientos similares a los TEA y reducciones de las neuronas de capa 6 positivas para TBR1 en la corteza del ratón y las células de Purkinje en el cerebelo del ratón.

Las células de purkinje envían proyecciones inhibidoras hacia el núcleo cerebelar profundo, y constituyen la única salida para toda la coordinación motriz en la corteza cerebral. Su neurotransmisor asociado es el GABA, por lo que los daños en estás células incluirán una disminución de dicho neurotransmisor en esas zonas. 

Al ser una de las células nerviosas más grandes sumado a las características de su histología su regeneración no es posible sumado a que son muy susceptibles a las intoxicaciones por sustancias tóxicas como el Litio, enfermedades autoinmunes y mutaciones que conllevan a enfermedades neurodegenerativas, del neurodesarrollo o ataxias.

El 40% de las ataxias de origen desconocido son por consumo de Gluten, y son el 15% de todas las ataxias.​ Puede aparecer en personas de todas las edades, incluyendo niños. Es una enfermedad autoinmune provocada por el consumo de gluten, clasificada en los denominados trastornos relacionados con el gluten, con o sin afectación intestinal, es decir puede ser o no celíaco. Lo que nos explica una vez más la importancia del eje cerebro-intestino.

Lo complicado es que la muerte de las neuronas del cerebelo es el resultado de la exposición prolongada al agente nocivo, lo cual es irreversible, como siempre un diagnóstico precoz y el tratamiento temprano con la dieta sin gluten permiten la estabilización e incluso la completa recuperación. Si el diagnóstico se realiza tarde, cuando ya se ha producido una destrucción considerable de neuronas, la restricción alimentaria al gluten no nos proporciona mayor beneficio que evitar mayores daños; por lo que es muy importante ciertos test de laboratorio para comprender cómo funcionamos.

La clave del éxito es la prevención, empezando por conocer la salud materna y a que la madre puede realizar respuestas inmunológicas. También es importante conocer la genética de los padres. La planificación de los embarazos es crucial para un correcto control del mismo en cada uno de los trimestres, el estudio del líquido amniótico nos ayuda a determinar muchas cromosomopatías, el tamiz neonatal es crucial para prevenir daños y tratar muchas enfermedades a tiempo, las pruebas de alérgenos, de autoinmunidad y de intoxicación ambiental son muy importantes. Algunas requerirán de controles anuales, otras con una vez que se realicen es suficiente.

Siempre la prevención es la clave del éxito, a regeneración de nuestro cuerpo es finita, y podemos llegar a estados irreversibles de no tratarlas a tiempo, y el tiempo que tardamos en observar los síntomas abarca los primeros 3 años de vida y puede ser irreversible si no conocemos nuestra genética o no mantenemos un buen control de la salud de nuestros niños.

Saber las etapas del neurodesarrollo de nuestros hijos es crucial para prevenir, diagnosticar y tratar a tiempo muchas enfermedades que pueden ser prevenibles, reversibles si son tratadas a tiempo.

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